2012 Fiscal Year Annual Research Report
ダウン症モデルマウスを用いた新規心奇形原因遺伝子の同定
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23791194
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
宮本 憲一 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (00424185)
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| Keywords | ダウン症 / 心奇形 / ノックアウトマウス / Zfp295 / ヒト人工染色体 / 遺伝子量効果 |
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| Research Abstract |
本研究では、ダウン症に見られる数ある症状の中から患者の40～50％と比較的高い頻度で見られる心奇形に焦点を絞り、発症の原因となっている遺伝子を同定し、その発症メカニズムを明らかにすることを目指した。そのために、それまでの心奇形発症が認められたダウン症部分トリソミー患者およびダウン症モデルマウスの報告を基に、ダウン症心奇形の原因遺伝子を含む可能性が最も高いと考えられる領域をダウン症心奇形最小候補領域と名付け、そこに含まれる約10個のタンパク質をコードする遺伝子の中からさらに有力と思われるZfp295遺伝子に着目した。本年度は昨年度から引き続き、ダウン症心奇形候補遺伝子の一つであるZfp295遺伝子のノックアウトマウスの作製を行った。しかしながら寄与率が良好なキメラマウスは得られたが、変異アレルを有するF1個体は得られなかった。
一方で新たな手法として、ヒト人工染色体（HAC）を用いた遺伝子導入マウスを用いる方法を検討した。HACはヒト21番染色体セントロメアを有するエピソームベクターであり、同ベクターを用いて目的遺伝子をBACクローン単位でマウスに導入することで対象遺伝子の直接的な遺伝子量効果を観察することが出来る。本研究では、既に進行中であったHAC導入マウスの解析を詳細に行うことで、本研究目的に対する応用性を検討した。本研究で作製したHAC導入マウスは、シスタチオニンβシンターゼ、U2補助因子1、クリスタリンαAの3つのマウス遺伝子を含むBACクローンを１コピーのみ有しており、HACベクターはマウス組織においてホスト染色体とは独立に、かつ安定に維持されていることを確認した。このことから、HAC導入マウスはダウン症における遺伝子と表現型との関係を明らかにするのに有効な手段の一つであると考えられる。
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