2012 Fiscal Year Research-status Report
アミノ酸輸送システムＡに着目した１８Ｆ標識癌分子標的薬剤の開発
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23791478
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| Research Institution | Research Institute, Shiga Medical Center |
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Principal Investigator |
加川 信也 滋賀県立成人病センター(研究所), 画像研究部門, 主任研究員 (10393191)
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| Keywords | アミノ酸 / アミノ酸輸送システムL / [11C]MET / アミノ酸輸送システムA / [11C]MeAIB / PET / [18F]NMeFAMP |
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| Research Abstract |
これまでに我々は、L-[methyl-11C]methionine（[11C]MET）によるアミノ酸輸送システムLとは異なる、α-[N-methyl-11C]-methylaminoisobutyric acid（[11C]MeAIB）によるシステムAを標的にした薬剤の開発を行ってきた。本研究では、11C（20分）より半減期の長いMeAIBの18F（110分）標識アナログ(R)-3-[18F]Fluoro-2-methyl-2-N-(methylamino)propanoic acid（[18F]NMeFAMP）を新規薬剤として合成し、アミノ酸輸送システムAの分布や活性を定量化しうる生体イメージング診断法の開発を行う。
そのために、平成24年度は、研究の中心となる前駆体及び[18F]NMeFAMPのcold体である3-Fluoro-2-methyl-2-N-(methylamino)propanoic acid（NMeFAMP）の大量合成に向けた研究をおこなった。2-Amino-2-methyl-3-hydroxy-propanoic acid（α-MeSer）を出発原料として、6段階の反応を経て前駆体である(R)-及び(S)-3,4-Dimethyl-1,2,3-oxathiazolidine-4-carboxylic Acid tert-Butyl Ester 2,2-Dioxideを総収率約3%で得た。現在、放射性18F標識体の合成のため、簡便で効率の良い合成法の確立を目指している。[18F]フッ素イオンをQMAカラムに吸着させ、炭酸カリウム/K.222溶液で脱離し、[18F]KF として反応器に導入する。前駆体を加えフッ素化し、HClで加水分解を行い[18F]NMeFAMPを合成した。標識合成条件の確立・最適化のため、温度・時間・濃度等を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2-Amino-2-methyl-3-hydroxy-propanoic acid（α-MeSer）を出発原料として、6段階の反応を経て前駆体である(R)-及び(S)-3,4-Dimethyl-1,2,3-oxathiazolidine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 2,2-dioxideを大量合成している。しかしながら、合成反応が多段階・複雑であり合成総収率も低いため、臨床応用を目指した大量合成が非常に難しい。また、放射性標識合成の温度・時間・濃度等を検討し、標識合成条件の確立・最適化には相当数の時間を有する。
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| Strategy for Future Research Activity |
前駆体合成条件の確立・最適化において有機合成に十分実績を有する大桃善朗准教授（大阪薬科大学大学院）との研究協力体制の下で実施して臨床応用のための大量合成をおこなう。
また、前駆体量・フッ素化温度と時間・加水分解濃度と時間等の調整を行いながら[18F]NMeFAMPを合成する。将来の臨床応用を目指す上では、高標識率で高比放射能の放射性薬剤合成法開発が必要で、そのためには種々の反応条件や分離溶媒選択さらには至適分離・精製方法に関する詳細な検討を繰り返し行い、簡便で安全かつ効率の良い放射性標識合成法の確立を目指す。
さらに、腫瘍細胞を用い[18F]NMeFAMPの集積実験を行い、腫瘍内アミノ酸輸送システムA活性と[18F]NMeFAMPの特異的集積性及び集積機序解明を追究する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
臨床応用に向けた前駆体大量合成及び放射性18F標識体合成のため、出発原料等の試薬、光学異性体分離・標識合成用カラム、18O安定同位体標識水等の試薬・消耗品が絶対条件である。放射性薬剤の標識・分離・精製に必須なHPLCカラム等は高価である。新規合成された薬剤はまず、腫瘍細胞を用いたin vitro実験を行うが、細胞培養のための器具、培地、インキュベータ等が必要で、薬剤評価検討における比較対照とする[3H]METや[14C]MeAIB等のトレーサや阻害剤等の薬品購入のための費用がいる。また細胞のマイクロアレイ法による遺伝子の網羅的解析には相当の費用がかかる。さらに画像診断解析法確立には、膨大な画像データの処理・解析のための特殊なソフトウェアを搭載したコンピュータ機器の設置が必須であり重要である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Imaging epigenetic regulation by histone deacetylases in the brain using PET/MRI with 18F-FAHA.2013
Author(s)
Yeh HH, Tian M, Hinz R, Young D, Shavrin A, Mukhapadhyay U, Flores LG, Balatoni J, Soghomonyan S, Jeong HJ, Pal A, Uthamanthil R, Jackson JN, Nishii R, Mizuma H, Onoe H, Kagawa S et al.
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Journal Title
Neuroimage.
Volume: 64
Pages: 630-639
DOI
Peer Reviewed
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