肺癌に対するＡＮＰの抗腫瘍及び抗転移作用についての分子機構の解明

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23791581
• Research Institution: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• Principal Investigator: 野尻 崇 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (50570553)
• Keywords: 癌転移 / ナトリウム利尿ペプチド / 血管内皮細胞 / 癌微小環境 / ANP

Research Abstract

心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の癌転移予防効果について、その作用機序を明らかにし、臨床応用への具体的道筋を示すことが本研究の目的である。
申請者は、B16マウスメラノーマをマウス尾静脈に注入する肺転移モデル（2週間観察モデル）を作製し、ANP投与群と生食群で比較検討したところ、本細胞株はANPの受容体であるGC-Aの発現を認めないにも関わらず、ANP投与によって肺転移が顕著に抑制された。次に、血管内皮特異的GC-Aノックアウトマウスに対して同様の実験を行ったところ、野生型マウスと比較して肺転移が顕著に多く、血管内皮特異的GC-A過剰発現マウスでは、逆に肺転移が顕著に少なかった。以上の結果より、ANPの癌転移抑制効果について、宿主側の血管内皮細胞が果たしている役割は極めて大きいと考えた。
さらに、固形癌の自然血行性転移に対する有効性を評価する為、マウス乳癌(4T1)及び大腸癌(Colon26)を同所移植した固形癌モデルを作製し、ANP群と生食群に分けて約4週間観察したところ、ANP群では主病巣の大きさは変わらなかったものの、肺転移が有意に少なかったことから、ANPが手術不能な担癌患者に対しても、抗転移療法としての有効性を発揮できる可能性が示された。
ANPの癌転移抑制効果は、血管を制御することによって、癌転移を予防するメカニズムである。癌細胞そのものを標的とせず、癌微小環境のうち、血管制御を主体とした本治療法は、既存の抗がん剤治療と比較して、安全性が高く、かつ今までにない革新的な治療を提供できる可能性がある。この詳細なメカニズムの解明に向けて、さらに研究を推進していきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Low-dose human atrial natriuretic peptide for the prevention of postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery. (2013)
  • Author(s): Nojiri T, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Sawabata N, Shintani Y, Yamamoto K, Okumura M.
  • Journal Title: Eur J Cardiothorac Surg. Volume: なし
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary resection for lung cancer: a double-blind, placebo-controlled study. (2012)
  • Author(s): Nojiri T, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Inoue M, Okumura M.
  • Journal Title: J Thorac Cardiovasc Surg. Volume: 143 Pages: 488-494
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2009.11.073.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing post-operative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer. (2012)
  • Author(s): Nojiri T, Inoue M, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Okumura M.
  • Journal Title: Eur J Cardiothorac Surg. Volume: 41 Pages: 1330-1334
  • DOI: doi: 10.1093/ejcts/ezr202.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing cancer recurrence or metastasis in lung cancer (2012)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Kimura T, Shintani Y, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Minami M, Sawabata N, Nakagiri T, Funaki S, Miyazato M, Kangawa K, Okumura M.
  • Organizer: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • Place of Presentation: Fukuoka
  • Year and Date: 20121127-20121128
• [Presentation] 肺癌周術期hANP投与による術後早期再発抑制効果 (2012)
  • Author(s): 野尻崇、木村亨、新谷康、井上匡美、南正人、澤端章好、中桐伴行、舟木壮一郎、竹内幸康、前田元、奥村明之進
  • Organizer: 第65回日本胸部外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20121018-20121020
• [Presentation] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery. (2012)
  • Author(s): Nojiri T, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Minami M, Sawabata N, Shintani Y, Nakagiri T, Yamamoto K, Okumura M.
  • Organizer: 20th European Conference on General Thoracic Surgery (ESTS)
  • Place of Presentation: Essen, Germany
  • Year and Date: 20120610-20120613
• [Presentation] ANPの血管保護作用を応用した新しい癌転移抑制効果の発見とメカニズムの解明に向けて (2012)
  • Author(s): 野尻崇、細田洋司、徳留健、石兼真、木村亨、新谷康、井上匡美、南正人、澤端章好、中桐伴行、竹内幸康、前田元、宮里幹也、奥村明之進、寒川賢治
  • Organizer: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2012-10-26