ナノテクノロジーを用いた長寿関連遺伝子SIRT1に対する分子標的抗腫瘍剤の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23791811
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 曾根 献文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90598872)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2013-03-31
• Keywords: SIRT1 / E-cadherin / 子宮内膜 / レズベラトロール / sirtinol / 子宮体癌細胞株

Research Abstract

1.背景
SIRTIは長寿と癌化の誘導という2面性の機能を持ち、その機能はDBC-1(Deleated in breast cancer-1)によって抑制的に調節されている。前年度はアポトーシス誘導時におけるSIRT1とDBC-1の関連性を詳細に検討した。最終年度は子宮内膜におけるSIRT1の機能解析を,特にE-cadherinとの関連性に注目して行うとともにSIRT1における発癌メカニズムを詳細に検討した。
2.具体的方法及び結果
(1)子宮体癌細胞株(Ishikawa, RL95-2)で遺伝子導入法によりSIRT1を強制発現させた所、E-cadherinの発現の増加が認められた。またsiRNA法によりSIRT1をノックダウンした際にE-cadherinの発現の低下が認められた。
(2)SIRT1賦活剤であるレズベラトロールを添加した際にF-cadherinの発現の増加が認められた。またSIRT1阻害剤であるsirtinolを添加した際にF-cadherinの発現の低下が認められた。
(3)クロマチン免疫沈降法によりIshikawa cellsにおいて、SIRT1はE-cadherinのプロモーターに局在することが確認された。
(4)細胞接着能を検討するspheroid attachment assayにおいて、SIRTIを強制発現させた細胞株では細胞接着能の増加を認め、ノックダウンさせた細胞株では細胞接着能の低下を認めた。
3.研究の意義
E-cadherinは細胞接着を調節する際の主要な蛋白質であり、その発現が癌化、癌の転移と関連している事が報告されている。
上記研究結果よりSIRT1がE-cadherinの発現を正に調節し、細胞接着能を増加させる可能性が示唆された。また子宮内膜のおける発癌、胚における子宮内膜接着能にSIRT1が関連している可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of SIRT1 determines initial step of endometrial receptivity by controlling E-caderine expression. (2012)
  • Author(s): Akira Shirane, Osamu Wada-Hiraike, Michihiro Tanikawa, Takayuki Seiki, Haruko Hiraike, Yuichiro Miyamoto, Kenbun Sone, et al
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communication Volume: 424 Pages: 604-610
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.160
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential effects of the proteasome inhibitor bortezomib and chemotherapeutic agents in uterine cervical cancer cell lines. (2012)
  • Author(s): Miyamoto Y, Nakagawa S, Wada-Hiraike O, Seiki T, Tanikawa M, Hiraike H, Sone K, Nagasaka K, Oda K, Kawana K, Nakagawa K, Fujii T, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 29 Pages: 51-57
  • DOI: 10.3892/or.2012.2072.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype-dependent efficacy of a dual PI3K/mTOR inhibitor, NVP-BEZ235, and an mTOR inhibitor, RAD001, in endometrial carcinomas. (2012)
  • Author(s): Shoji K, Oda K, Kashiyama T, Ikeda Y, Nakagawa S, Sane K, Miyamoto Y, Hiraike H, Tanikawa M, Miyasaka A, Koso T, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Kawana K, Kuramoto H, McCormick F, Aburatani H, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7(5)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037431
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 子宮体癌リンパ節転移陽性(臨床進行期IIIc)例における予後因子の検討 (2012)
  • Author(s): 園田正樹、織田克利,有本貴英,武家尾舞子,曾根献文,森繭代,松本陽子,川名敬,中川俊介,矢野哲,上妻志郎,武谷雄二
  • Organizer: 日本婦人科腫瘍学会
  • Place of Presentation: 新高輪プリンスホテル
  • Year and Date: 2012-07-19
• [Presentation] 当科での子宮内膜異型増殖症、高分化子宮体癌に対するMPA療法を用いた妊孕性温存治療に関する検討 (2012)
  • Author(s): 宮本雄一郎、佐藤英貴、三浦紫保、長阪一憲、曾根献文, 松本陽子, 有本貴英, 織田克利, 川名敬, 矢野哲, 上妻志郎, 武谷雄二
  • Organizer: 日本婦人科腫瘍学会
  • Place of Presentation: 新高輪プリンスホテル
  • Year and Date: 2012-07-19
• [Presentation] 抗老化分子SIRT1活性化物質レスベラトロールは細胞接着分子E-cadherinの発現を制御し胚の子宮内膜接着能を向上させる (2012)
  • Author(s): 白根晃, 他
  • Organizer: 日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-04-19