2013 Fiscal Year Annual Research Report
胎児予備能の許容限界の解明を目指した重症胎児発育不全における炎症関連分子の解析
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23791833
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
近藤 英治 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10544950)
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| Keywords | 妊娠高血圧症候群 / 胎児発育不全 / 酸化ストレス |
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| Research Abstract |
1. 妊娠高血圧腎症 (PE) の胎盤では正常の胎盤に比べ、LOX-1、HO-1、ABCA1、LXRのmRNAが有意に低下していた。LOX-1およびABCA1は蛋白発現も有意に低下していた。さらに絨毛組織を低酸素（1%酸素）で培養するとLOX-1のmRNAは発現低下した。2. PEの胎盤から抽出した核蛋白において、Nrf2の活性化は正常胎盤に比べて有意に低下していた。3. JAR細胞および胎盤組織培養系においてDEMを添加すると、Nrf2の活性化（核内集積）および下流遺伝子HO-1の発現増強がみられ、絨毛細胞においてもNrf2/HO-1 pathwayが正常に機能することが確認された。4. JAR細胞に酸化LDLを添加すると、Nrf2の活性化（核内集積）およびHO-1の発現増強がみられた。また酸化LDLはABCA1、LXRの発現を増強させた。5. PEの母体血中では酸化LDLが高値となることが知られている。にもかかわらずPEの胎盤においてNrf2の活性化が生じず、HO-1の発現が低下していること、またABCA1の発現が低下していることにLOX-1の発現低下が関与している可能性を想定し、JAR細胞において、LOX-1阻害抗体を処理したのちに酸化LDLを添加した。その結果、酸化LDL添加によって発現が増強したHO-1、ABCA1は、LOX-1阻害抗体添加によってその発現上昇が有意に抑制された。6． 妊娠の各時期の胎盤、絨毛においてNrf2のmRNA発現を検討すると、妊娠の初期において発現が低かった。また、JAR細胞を低酸素環境下で培養すると、Nrf2の活性化が抑制されていた。7． siRNAによってNrf2をノックダウンすると、酸化ストレスを加えても抗酸化ストレス酵素であるHO-1の発現増加が抑制された。これは、酸化ストレスが増強しているPEの胎盤において、Nrf2の活性化が低下し、本来増加すべきHO-1の発現も低下している状況を示していると推測された。8. JAR細胞にSimvastatinを添加すると、Nrf2の活性化が生じ、酸化ストレス防御遺伝子群の発現が増強した。
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