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2012 Fiscal Year Research-status Report

顔面部難治性疼痛の分子機構解明とその治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 23792374
Research InstitutionKyushu Dental College

Principal Investigator

吉田 充広  九州歯科大学, 歯学部, 助教 (40364153)

Keywords神経障害性疼痛
Research Abstract

末梢神経損傷に由来する神経障害性疼痛は極めて難治性であり、その発症・維持のメカニズムには不明な点が多い。我々は、そのメカニズムの解明に向け、慢性疼痛状態における脳由来神経栄養因子不足に着目している。これまでの研究から、ラット慢性疼痛モデルに神経栄養因子誘導剤、NMDA受容体阻害薬、TrkB受容体阻害薬等を投与することで、慢性疼痛時における疼痛閾値の低下にはGlutamate神経の過剰伝達が大きく関与しており、神経栄養因子誘導剤の投与により疼痛に対する閾値の低下が緩和されることが明らかになっている。また、脳由来神経栄養因子不足は気分障害を引き起こすことが示唆されている。これらの知見をもとにして、本年度は、ラット慢性疼痛モデルに、脳由来神経栄養因子誘導剤である4-MC(4-メチルカテコール)を投与し、慢性疼痛に伴ううつ症状やFormalin疼痛に対する反応変化について細胞内のシグナル活性、神経・グリア細胞の関与の面から研究を進めた。本研究では、ラット下歯槽神経結紮モデルによる、顔面部難治性疼痛の発症・維持機構の解明を目標としているが、現在、安定した動物モデル作成に取り組んでる。また、一方で先行研究が多くあるラット坐骨神経結紮モデルを使用して、研究を進めている。
本年度の研究から、慢性疼痛におけるうつ様行動は痛覚-情動系のpERK/c-Fos活性化が関与することや4-MCは,慢性痛に併発するうつ様症状を,痛覚-情動系のBDNF誘導やERK/CREBリン酸化作用を介する細胞内シグナルの是正作用により改善することが判明した。BDNF誘導剤は,慢性痛に併発するうつ様症状に新しい治療戦略になりうる可能性を示唆する

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

目標とするラット下歯槽神経結紮モデルによる研究の遂行が、モデルの安定化が完全に得られていないため、なされていないが、ラット坐骨神経結紮モデルにおける慢性疼痛の発症に関与するメカニズムは明らかになってきている。ラット坐骨神経結紮モデルには、多くの先行研究があり、このモデルから得られる結果は、口腔顔面領域における慢性疼痛のメカニズム解明に応用可能と考えている。本年度はBDNF誘導剤が慢性痛に併発するうつ様症状を改善することが明らかになった。今後はさらなるラット下歯槽神経結紮モデルの安定化をめざし、ラット坐骨神経結紮モデルとの併用によって研究を進めていく。

Strategy for Future Research Activity

慢性疼痛の発症に関与するメカニズムは徐々に明らかになってきているが、安定的なラット下歯槽神経結紮モデルがまだ得られておらず、顔面部難治性疼痛での結果が得られていないが、先行研究が多くある、ラット坐骨神経結紮モデルを使用して、基盤となる研究を引き続き進めている。これまでの研究から慢性疼痛時における疼痛閾値の低下にはGlutamate神経の過剰伝達が大きく関与しており、また、神経栄養因子不足が疼痛閾値の低下や慢性疼痛に伴ううつ症状の発症に関与していることが明らかになった。今後は、GABA-A神経系や神経-グリア相互作用にも着目し、検討を行っていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ラット下歯槽神経結紮モデルとラット坐骨神経結紮モデルを併用しながら、外傷性神経障害性疼痛の発症・維持のメカニズムを明らかにしていく。また、外傷性神経障害性疼痛におけるアロディニアに着目し、その発症のメカニズムをGABA-A神経系や神経-グリア相互作用の面から解明していく。ラット下歯槽神経結紮モデルについては、さらなる検討を加え安定化を目指していく。

  • Research Products

    (6 results)

All 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Activation of Different Signals Identified with Glia Cells Contribute to the Progression of Hyperalgesia2013

    • Author(s)
      Satoru Yamamoto; Yusuke Kishishita; Mitsuhiro Yoshida ;Daisuke Miura; Hidenori Suzuki; Kozo Ishikawa; Hirofumi Miyazaki ;Junzo Nojima ; Misa Yamamoto; Toshizo Ishikawa
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Neurobiology

      Volume: 33 Pages: 167-174

    • DOI

      10.1007/s10571-012-9881-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endothelin Receptor-mediated Responses in Trigeminal Ganglion Neurons2013

    • Author(s)
      T. Yamamoto, K. Ono, S. Hitomi, N. Harano, T. Sago, M. Yoshida, M. Nunomaki, S. Shiiba, S. Watanabe, O. Nakanishi, and K. Inenaga
    • Journal Title

      Journal of Dental research

      Volume: 92 Pages: 335-339

    • DOI

      10.1177/0022034513478428.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct time courses of microglial and astrocytic hyperactivation and the glial contribution to pain hypersensitivity in a facial cancer model2012

    • Author(s)
      Sago T, Ono K, Harano N, Furuta-Hidaka K, Hitomi S, Nunomaki M, Yoshida M, Shiiba S, Nakanishi O, Matsuo K, Inenaga K.
    • Journal Title

      Brain Research

      Volume: 31 Pages: 70-80

    • DOI

      10.1016/j.brainres

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 4-Methylcathechol, neurotrophic factor inducer, prevents abnormal pain-emotion response including hypersensitization and mood disorder in rats with chronic pain2012

    • Author(s)
      M. YOSHIDA, S. YASUDA, S. MINODA, K. ISHIKAWA, S. YAMAMOTO, Y. KISHISHITA, S. WATANABE, O. NAKANISHI, T. ISHIKAWA
    • Organizer
      Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      New Orleans
    • Year and Date
      20121013-20121017
  • [Presentation] 慢性疼痛における痛覚過敏反応およびうつ症状の発症機構解析2012

    • Author(s)
      吉田充広, 福原佳代子, 安田聖子, 松本吉洋, 仲西修, 石川敏三
    • Organizer
      日本歯科麻酔学会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121005-06
  • [Presentation] ラット慢性疼痛における痛覚に対する過敏反応の分子機構:pERK, BDNFの変調2012

    • Author(s)
      吉田充広、安田聖子、蓑田誠治、石川浩三、仲西修、石川敏三
    • Organizer
      日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20120720-20120721

URL: 

Published: 2014-07-24  

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