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2011 Fiscal Year Annual Research Report

プラスミノーゲン活性化抑制因子阻害薬を用いたマクロファージ浸潤炎症誘発機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23890019
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

市村 敦彦  東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10609209)

Keywordsマクロファージ / 免疫細胞遊走 / 抗炎症 / 線溶系
Research Abstract

本研究の目的は、既に取得しているPAl-1阻害薬開発候補化合物がマクロファージ浸潤及びそれに伴う組織の炎症を抑制出来ることを示し、多発性硬化症といった炎症性疾患に対する治療効果を確認し、その分子機構を解明することである。
本研究では、マクロファージ浸潤抑制効果を発揮し、病態モデルにおける抗炎症・治療効果を示す知見が得られ、論文を発表することで研究目標を達したとする。具体的には、(1)チオグリコレート誘引in vivoマクロファージ腹腔浸潤モデルによる腹腔内マクロファージの浸潤抑制効果及び、(2)in vitro Transwellを用いたマクロファージ遊走評価実験における遊走阻害効果が見られるかどうかを検討した。
その結果、PAl-1阻害薬の経口投与により、チオグリコレートによって惹起される腹腔内へのマクロファージの遊走を、ステロイド性抗炎症薬であるデキサメサゾンと同程度に阻害できることを見出した。また、in vitro Transwellアッセイにより、PAl-1がマクロファージの遊走を直接惹起する走化性因子として作用すること、またその作用がマクロファージの膜分子であるLRP1に依存していることを見出した。更に、in vivo多発性硬化症モデルでのPAl-1阻害薬経口投与によって、脳脊髄中の炎症を効果的に阻害し、発症を有意に抑制出来ることも発見した。以上の結果は、PAl-1阻害薬の抗炎症薬としての可能性を示唆する成果である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の年次計画では、in vitroおよびin vivoの遊走実験が終了し、病態モデルへは次年度に実施予定であったが、現時点で病態モデルでの薬効評価まで達成している。また、in vitroにおける分子機構と薬効発現メカニズムに関するデータも得ており、当初の計画より進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

今後の計画としては、多発性硬化症のみではなく、他の炎症性疾患モデルに対する抗炎症・治療効果を調べる予定である。具体的には、腎炎モデル及び大腸炎モデルへの投与を試す計画である。
また、PAl-1とLRP1以外の相互作用分子について、変異体PAl-1や各分子の阻害薬等を用いることで、PAl-1のマクロファージ遊走惹起のメカニズムを解明し、Pal-1阻害薬の薬効評価、更には薬効発現メカニズムを明らかにすることで、PAl-1阻害薬の抗炎症効果・臨床応用の可能性を評価する。

  • Research Products

    (9 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Early Treatment With Olmesartan Prevents Juxtamedullary Glomerular Podocyte Injury and the Onset of Microalbuminuria in Type 2 Diabetic Rats2012

    • Author(s)
      Sofue T, Kiyomoto H, Kobori H, Urushihara M, Nishijima Y, Kaifu K, Hara T, Matsumoto S, Ichimura A, Ohasaki H, Hitomi H, Kawachi H, Hayden MR, Whaley-Connell A, Sowers JR, Ito, S, Kohno M, Nishiyama A
    • Journal Title

      American Journal of Hypertension

      Volume: (Epub ahead of print)

    • DOI

      doi:10.1038/ajh.2012.1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dysfunction of lipid sensor GPR12O leads to obesity in both mouse and human2012

    • Author(s)
      Ichimura A, Hirasawa A, Poulain-Godefroy O, Bonnefond A, Hara T, Yengo L, Kimura I, Leloire A, Liu N, Iida K, Choquet H, Besnard P, Lecoeur C, Vivequin S, Ayukawa K, Takeuchi M, Ozawa K, Tauber M, Maffeis C, Morandi A, Buzzetti R, Elliott P, Pouta A, Jarvelin MR, Korner A, Kiess W, Pigeyre M, Caiazzo R, Van Hul W, Van Gaal L, Horber F, Balkau B, Levy-Marchal C, Rouskas K, Kouvatsi A, Hebebrand J, Hinney A, Scherag A, Pattou F, Meyre D, Koshimizu TA, Wolowczuk I, Tsujimoto G, Froguel P
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 483 Pages: 350-354

    • DOI

      doi:10.1038/nature10798

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] miRNAs and regulation of cell signaling2011

    • Author(s)
      Ichimura A, Ruike Y, Terasawa K, Tsujimoto G
    • Journal Title

      FEBS Journal

      Volume: 278 Pages: 1610-1618

    • DOI

      doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08087

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41)2011

    • Author(s)
      Kimura I, Inoue D, Maeda T, Hara T, Ichimura A, Miyauchi S, Kobayashi M, Hirasawa A, Tsujimoto G
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 108 Pages: 8030-8035

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Free fatty acid receptors FFAR1 and GPR120 as novel therapeutic targets for metabolic disorders2011

    • Author(s)
      Hara T, Hirasawa A, Ichimura A, Kimura I, Tsujimoto G
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Science

      Volume: 100 Pages: 3594-3601

    • DOI

      doi:10.1002/jps.22639

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Free fatty acid receptors and their physiological role in metabolic regulation2011

    • Author(s)
      Hirasawa A, Hara T, Ichimura A, Tsujimoto G
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi

      Volume: 131 Pages: 1683-1689

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 創薬標的としての遊離脂肪酸受容体:循環器疾患とメタボリックシンドローム2011

    • Author(s)
      市村敦彦, 原貴史, 木村郁夫, 平津明, 辻本豪三
    • Journal Title

      血管

      Volume: 34 Pages: 145-152

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/120220_1.htm

  • [Remarks]

    • URL

      http://first.lifesciencedb.jp/archives/4509#more-4509

URL: 

Published: 2013-06-26  

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