2011 Fiscal Year Annual Research Report
ストレスシグナル欠損マウスを用いた毒性金属・放射線による病態発症機序の解明
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23890049
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岩月 麻美子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任助教 (10609689)
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| Keywords | 環境中有害物質 / 毒性金属 / ノックアウトマウス / ストレスシグナル / メチル水銀 / カドミウム / マイクロアレイ / パスウェイ解析 |
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| Research Abstract |
環境中有害物質による臓器障害の分子メカニズムは未だ明らかになっていない。この分子メカニズムの解明は、有害物質曝露で生じる疾患に対する新たな治療戦略への助けとして期待される。申請者はこれまで、カドミウムや水銀など環境中の毒性金属が、標的臓器の細胞において、ストレス応答性シグナル経路を異常活性化し、下流の転写因子を発現・修飾することで、標的遺伝子の発現を調節し、細胞死を誘導することを明らかにしてきた。そこで本研究では、ストレス応答性シグナルを組織特異的に欠損したノックアウトマウスを用いて、毒性金属や現在社会問題になっている電離放射線による、ストレス応答性シグナルの影響を検討し、その毒性学的意義を解明することを目的とする。
現在、メチル水銀を曝露したMkk7^<flox/flox> Synapsin-Creマウスの検討を行っている。脳(大脳・大脳基底核・小脳・中脳・延髄)、脊髄での病理所見の解析では、神経細胞の増殖と細胞死についてNissl染色による神経細胞のカウント、BrdUによる増殖アッセイを行い、細胞死についてTUNEL染色、活性化Caspase3の免疫染色によって観察を行っている。さらにノックアウトマウスの脳・脊髄を用いてマイクロアレイ解析を行い、その遺伝子変動をパスウェイ解析によって網羅的に解明している。今後、これらの結果から、メチル水銀によって神経障害に至るパスウェイについて、分子ネットワークから標的遺伝子の絞り込みを行い、候補遺伝子についてリアルタイムPCR法、in situ hybridization法を用いて詳細に解析していく。また、カドミウムによる神経障害についてもこのノックアウトマウスを用いて同様に検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ノックアウトマウスを用いたマイクロアレイ解析の結果から、日本薬学会で現在までの研究成果を発表出来る段階に達している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在まで、毒性物質による検討を主に進めており、今後電離放射線によるシグナル伝達異常に関しての研究を進める予定である。
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