2012 Fiscal Year Annual Research Report
Ｂｏｔｔｒｏｍｙｃｉｎ Ａ２のコンビナトリアル合成と新規抗ＭＲＳＡ活性薬の創製
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23890202
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
山田 健 北里大学, その他の研究科, 助教 (00608367)
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| Project Period (FY) |
2011-08-24 – 2013-03-31
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| Keywords | Bottromycin / ペプチド合成 / アミジン / 抗MRSA / 抗VRE |
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| Research Abstract |
本研究は、顕著な抗MRSA、VRE活性を有するBottoromycin A2(BTMA2)をリードとした実用的な新規抗生物質の創製を目的としている。上記課題を達成するため、BTMA2の効率的固相合成法の確立（①触媒的不斉Ugi反応によるBTMA2側鎖トリペプチドの立体選択的合成、②固相上アミジン化、③12員環マクロラクタム化）、およびそれを用いた④BTMA2の構造活性相関研究を計画した。申請者は、初年度に上記課題①に取り組み、BTMA2アナログの合成を視野に入れたUgi反応による種々の側鎖トリペプチドの合成に成功し、触媒的不斉Ugi反応の足がかりができた。さらに、Valに固相を担持し、Pro、Gly、チオアミド化したt-Leuを順次縮合し、12員環部に相当するテトラペプチドを合成している。
本年度は、12員環部に相当するテトラペプチドと側鎖トリペプチドとのアミジン構築および12員環化によるBTM類の合成を検討した。まず、液層でのアミジン化反応を検討した。反応基質を含む様々な反応条件を精査した結果、チオアミド化したt-LeuのN-末端保護基が本反応に重要であることがわかった。すなわち、FmocをN-末端に有するテトラペプチドは、アセトニトリル中、Hg(OTf)2と2,6-lutidine存在下、側鎖トリペプチドと良好にアミジン化反応が進行することを見出した。Fmoc基が本反応に適していたことから、Fmoc固相合成への適用が期待される。続いて得られたアミジン体のC-末端、N-末端保護基をそれぞれ除去し、EDCIを用いた縮合条件に附すことにより、望む12員環化体が８％と低収率であるが得られ、Bottromycinと同様の骨格を有するアナログを合成することが出来た。アミジン化と12員環化反応において、より一層の検討が必要ではあるが、BTM類の固相合成の土台を築くことが出来た。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
