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2023 Fiscal Year Annual Research Report

ひとてんかん原性病態機序を知りこれを制御する

Research Project

Project/Area Number 23H00434
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

柿田 明美  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 他田 真理  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394)
北浦 弘樹  公立小松大学, 保健医療学部, 教授 (80401769)
田井中 一貴  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80506113)
池田 昭夫  京都大学, 医学研究科, 特定教授 (90212761)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Keywordsてんかん / 興奮伝播特性 / 組織透明化 / ネットワーク / シングルセルトランスクリプトーム / 空間的トランスクリプトーム
Outline of Annual Research Achievements

てんかんは脳の機能障害による罹患率の高い症候群である。“てんかん焦点ではどのような機序で異常な神経興奮が惹起され伝播するのか?”臨床てんかん学における本質的命題である。本研究は、外科的に切除されたひとてんかん焦点脳組織を対象に、この命題に対する明確な‘解’つまり病態形成機序を明らかにすることを目的とする。本研究ストラテジーの柱は3つ。すなわち (i) “生鮮脳スライスを用いた生理学的解析”:神経興奮の時空間的伝播特性を捉えて機能異常を可視化し、 (ii) “脳組織の3次元的病理解析”:神経細胞やグリア細胞の立体的ネットワークの特徴を捉えて形態異常を明らかにし、更に、(iii) “空間情報を付帯した単一細胞ごとの分子プロファイリング解析”である。つまり、(i), (ii)の2つのイメージングによりてんかん焦点の機能と形態の特徴を捉え、更にこうした事象論を理解するために、これらと関連する分子発現を明らかにする。つまり最新鋭の3つの解析技術で機能-形態-分子の情報を統合し、ひとてんかん病巣における病態形成機序を理解する。てんかん患者に対する有効な新規治療法の開発基盤となることを目指す。
本年度は、生鮮脳スライスを用いた生理学的実験を進め、てんかん病巣における異常興奮伝播に関する神経回路ネットワークの機能異常を捉えデータを蓄積した。また、内側側頭葉てんかん患者から摘出されたてんかん原性海馬組織を対象に、海馬硬化症を伴う症例と伴わない症例について、single nucelar RNA-seq解析を行うと共に、こうした分子情報と細胞の位置情報を融合させることを目的に、空間的トランスクリプトーム解析を実施した。生理学的現象と関連する可能性のある細胞腫クラスターごとの分子プロファイル分析を進めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題は臨床てんかん学における本質的命題である“てんかん焦点ではどのような機序で異常な神経興奮が惹起され伝播するのか?”を知り、てんかん患者に対する有効な新規治療法の開発基盤となる基礎データを得ることを目的としている。そのために掲げた3つの解析ストラテジーのうち、(i) “生鮮脳スライスを用いた生理学的解析”と(iii) “空間情報を付帯した単一細胞ごとの分子プロファイリング解析”については、実験を繰り返し行うことができ、有効なデータが取得できてきている。もう一つの解析手法である(ii) “脳組織の3次元的病理解析”についても、次年度以降に研究を実施できるだけの基礎的フィージビリティー実験を行っている。このような進捗状況から、総合的に見て(2)おおむね順調に進展している:と判断した。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画に大きな変更はない。以下の3つのストラテジーを進める。
(i) “生鮮脳スライスを用いた生理学的解析”:神経興奮の時空間的伝播特性を捉えて機能異常を可視化できる独自開発イメージング技術であり、引き続き当該手術が行われる日に実験を継続する。
(ii) “脳組織の3次元的病理解析”:神経細胞やグリア細胞の立体的ネットワークの特徴を捉えて形態異常を明らかにできる。ひと脳組織に特化した技術開発基盤は確立することができた。コネクトームやグリアアセンブリに着目した立体観察を進める。
(iii) “分子発現プロファイリング解析”:引き続きsnRNA-seq 解析とVisium 解析(病理標本上の細胞の位置情報を付帯したRNA-seq解析)を実施する。既に膨大なデジタルデータが得られており、これらの解析を専門的に行う研究者(濱崎)を本研究チームに迎えた。
これら3つの解析技術で機能-形態-分子の情報を統合し、ひとてんかん病巣における病態形成機序を理解するため、チーム内でデータを共有しディスカッションを重ねる。特に、臨床てんかん学の見地から実験データの妥当性と臨床応用に進む可能性の検証を行う。

  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) Book (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Washington University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Washington University
  • [Journal Article] Pharmacological evaluation of E2730, a novel selective uncompetitive GAT1 inhibitor, on epileptiform activities in resected brain tissues from human focal cortical dysplasia ex vivo2024

    • Author(s)
      Kitaura Hiroki、Fukushima Kazuyuki、Fukuda Masafumi、Ito Yosuke、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Epilepsy Research

      Volume: 202 Pages: 107364~107364

    • DOI

      10.1016/j.eplepsyres.2024.107364

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Marked laterality of olivopontocerebellar pathology in an autopsied patient with MSA: Implications for degeneration and α-synuclein propagation2024

    • Author(s)
      Ozawa Misato、Saito Rie、Konno Takuya、Koide Reiji、Fujimoto Shigeru、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1136/jnnp-2023-332419

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acute respiratory failure caused by brainstem demyelinating lesions in an older patient with an atypical relapsing autoimmune disorder2024

    • Author(s)
      Hongo Shoko、Shimizu Hiroshi、Saji Etsuji、Nakajima Akihiro、Okamoto Kouichirou、Kawachi Izumi、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/neup.12976

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Slow disease progression and characteristic TDP‐43 inclusions in a patient with familial amyotrophic lateral sclerosis carrying a <i>TARDBP</i> G357S variant2024

    • Author(s)
      Sainouchi Makoto、Oginezawa Shinya、Tada Mari、Ishihara Tomohiko、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Neuropathology and Applied Neurobiology

      Volume: 50 Pages: e12966

    • DOI

      10.1111/nan.12966

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The cycad genotoxin methylazoxymethanol, linked to Guam ALS/PDC, induces transcriptional mutagenesis2024

    • Author(s)
      Verheijen Bert M., Broach James R.、Simmons Zachary、Aronica Eleonora、Crary John、Atassi Nazem、Lange Dale J.、Adams Darius J.、Stefanis Leonidas、Gotkine Marc、Koks Sulev、Insitro、Lee Jeong H.、Aronica Eleonora、Oyanagi Kiyomitsu、Kakita Akiyoshi、Gout Jean-Francois、Vermulst Marc、NYGC ALS Consortium
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 12 Pages: 30

    • DOI

      10.1186/s40478-024-01725-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of region-specific gene isoforms in the human brain using long-read transcriptome sequencing2024

    • Author(s)
      Shimada Mihoko、Omae Yosuke、Kakita Akiyoshi、Gabdulkhaev Ramil、Hitomi Yuki、Miyagawa Taku、Honda Makoto、Fujimoto Akihiro、Tokunaga Katsushi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 10 Pages: eadj5279

    • DOI

      10.1126/sciadv.adj5279

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tau filaments from amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex adopt the CTE fold2023

    • Author(s)
      Qi Chao、Verheijen Bert M.、Kokubo Yasumasa、Shi Yang、Tetter Stephan、Murzin Alexey G.、Nakahara Asa、Morimoto Satoru、Vermulst Marc、Sasaki Ryogen、Aronica Eleonora、Hirokawa Yoshifumi、Oyanagi Kiyomitsu、Kakita Akiyoshi、Ryskeldi-Falcon Benjamin、Yoshida Mari、Hasegawa Masato、Scheres Sjors H. W.、Goedert Michel
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Pages: e2306767120

    • DOI

      10.1073/pnas.2306767120

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation2023

    • Author(s)
      Hayashi Hideki、Saito Rie、Tanaka Hidetomo、Hara Norikazu、Koide Shin、Yonemochi Yosuke、Ozawa Tetsuo、Hokari Mariko、Toyoshima Yasuko、Miyashita Akinori、Onodera Osamu、Okamoto Kouichirou、Ikeuchi Takeshi、Nakajima Takashi、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 11 Pages: 207

    • DOI

      10.1186/s40478-023-01692-w

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The phosph-GAP-43 T181 is a marker probe to identify abnormal neural circuits in hippocampal sclerosis.2023

    • Author(s)
      Masayasu Okada, Hiroki Kitaura, Atsushi Tamada, Keiko Murguma, Akiyoshi Kakita, Kazunobu Sawamoto, Masafumi Fukuda, Makoto Oishi, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi.
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会
  • [Presentation] Genetic analysis of epileptogenic brain lesions.2023

    • Author(s)
      Atsushi Fujita, Mitsuhiro Kato, Satoko Miyatake, Takeshi Mizuguchi, Mitsuko Nakashima, Hirotomo Saitsu, Noriko Miyake, Akiyoshi Kakita, Naomichi Matsumoto.
    • Organizer
      Europe Human Molecular Genetics
  • [Presentation] Identification of Region-Specific Gene Isoforms in the Human Brain Using Long-Read Transcriptome Sequencing and Their Correlation with DNA Methylation.2023

    • Author(s)
      Shimada M, Omae Y, Kakita A, Gabdulkhaev R, Miyagawa T, Honda M, Fujimoto A, Tokunaga K.
    • Organizer
      日本人類遺伝学会
  • [Presentation] Advanced Dynamic Statistical Parametric Mapping (AdSPM) using magnetoencephalography to localize MRI-negative FCD type 2.2023

    • Author(s)
      平松泰好, 中島 翠, 竹内文也, 後藤 健, 木村修平, 中久保佐千子, 鳴神雅史, 植田佑樹, 江川 潔, 白石秀明.
    • Organizer
      日本てんかん学会
  • [Presentation] Ictal poutingを伴うMRI陰性の右前頭葉てんかんの一例.2023

    • Author(s)
      中島 翠、中久保佐千子、平松泰好、後藤 健、木村修平、鳴神雅史、植田佑樹、江川 潔、江夏 玲、三國信啓、白石秀明.
    • Organizer
      日本てんかん学会
  • [Presentation] Advanced Dynamic Statistical Parametric Mapping (AdSPM) using MEG to localize MRI-negative FCD type II.2023

    • Author(s)
      Yasuyoshi Hiramatsu, Midori Nakajima, Fumiya Takeuchi, Takeru Goto, Shuhei Kimura, Sachiko Nakakubo, Masashi Narugami, Yuki Ueda, Kiyoshi Egawa, Hideaki Shiraishi.
    • Organizer
      AEC2023
  • [Book] てんかん症候群の診断と治療の手引き.2023

    • Author(s)
      柿田明美、川合謙介
    • Total Pages
      305
    • Publisher
      メディカルレビュー社
  • [Book] てんかん症候群の診断と治療の手引き.2023

    • Author(s)
      松尾 健、柿田明美
    • Total Pages
      305
    • Publisher
      メディカルレビュー社

URL: 

Published: 2024-12-25  

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