2023 Fiscal Year Research-status Report
Exploratoin of Nrf2 activators that potentiate chaperone-mediated autophagy and are useful for the treatment of spinocrebellar ataxia
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23K06161
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| Research Institution | Himeji Dokkyo University |
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Principal Investigator |
関 貴弘 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (50335650)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
香月 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40240733)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | シャペロン介在性オートファジー / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで研究で、シャペロン介在性オートファジー（CMA）を活性化する化合物が脊髄小脳失調症（SCA)の予防薬・治療薬となりうること、転写因子Nrf2を活性化する化合物がCMAを活性化することを明らかにした。そこで、新たにCMAを活性化するNrf2活性化薬を探索し、SCAの予防薬・治療薬候補となりうるかを解析することが本研究の目的である。
過去にNrf2を活性化するターメロン誘導体を同定したが、さらに強くNrf2を活性化する目的で新たな誘導体を作製した。その結果、Nrf2をさらに強く活性化する化合物を複数同定した。一方、これら化合物がCMAを活性化するかを解析した結果、CMAを活性化する化合物を一つ同定したものの、そのCMA活性化能とNrf2活性化能が相関しなかった。この化合物がCMAを活性化するメカニズムの解析を行った結果、持続的なp38活性化がCMA活性化に関与することを解明した。また、このCMA活性化作用が神経細胞株の保護作用に関わることも明らかにした。
また、こちらもNrf2を活性化することが報告されているクルクミンとさらにNrf2活性化能の強いクルクミン誘導体について、CMA活性化能を解析した結果、どちらの化合物もCMA活性化能を示さなかった。以上の結果から、Nrf2活性化能とCMA活性化能は相関しないという本来の目的とは異なる結果が得られたものの、CMA活性化能を有する新たな化合物の同定に成功した。
さらに、化合物ライブラリーのスクリーニングから、新たにCMAを活性化する化合物の同定にも成功している。この化合物とNrf2活性の関連についてはこれから検証していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していた化合物全ての解析はまだ終わっていないものの、CMAを活性化し、細胞保護作用を有する新規化合物を同定できているため、本年度の計画としてはおおむね順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は同定したCMA活性化化合物がSCAの予防薬・治療薬の候補となるかを検証していく予定である。次年度は初代培養小脳プルキンエ細胞を用いて、数種類のSCAモデル細胞を作製し、その表現型である樹状突起縮小に対して、CMA活性化化合物が効果を示すかを検証していく。次年度後半から最終年度にかけては、SCAモデルマウスにCMA活性化化合物を投与し、進行性運動障害や小脳神経細胞死、グリア細胞活性化などのin vivo表現型に対して、CMA活性化化合物が効果を示すかを検証していく。
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| Causes of Carryover |
本年度、解析を予定していた化合物の一部の解析ができなかったため、次年度使用額が生じた。次年度は本年度できなかった化合物の解析を改めて行いつつ、本来の計画である初代培養神経細胞を用いたin vitro SCAモデルでの化合物の効果解析を行っていく予定である。
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