2023 Fiscal Year Research-status Report
Therapeutic efficacy of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium–glucose co-transporter type 2, for chronic heart failure in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus
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23K06224
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
栄田 敏之 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00304098)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豕瀬 諒 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (10868152)
村木 優一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (50571452)
河渕 真治 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70747237)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | SGLT2 inhibitor / dapagliflozin / chronic heart failure |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画は、１）Ⅱ型糖尿病患者を対象とした臨床研究（令和５～６年度）、２）各種病態モデルラットを用いた基礎研究（令和６～７年度）、３）大規模保険請求情報を用いた薬剤疫学的研究（令和６～７年度）、から構成されている。令和５年度の実績について、以下、詳述する。
１）Ⅱ型糖尿病患者を対象とした臨床研究：研究計画書の通り、市立砺波総合病院（富山県）に通院しているⅡ型糖尿病患者を対象とした。ダパグリフロジンの投与開始前、開始1ヵ月後、3ヵ月後、6ヶ月後、9ヵ月後、12ヶ月後、以降半年間隔で、通常の検査を実施するとともに、慢性心不全の発症・進行に関する情報を収集した。症例数は85名に達した。現時点で、血糖値と共に、体重、尿酸値、、Zn値、TG値、ALT値、AST値等が有意に低下すること、Mg値が有意に上昇することが明らかになった。しかしながら、慢性心不全が発症した患者数が想定より少なく、慢性心不全の発症・進行との関係を明確にはできなかった。研究計画書の通り、令和６年度以降も、臨床研究を継続する。
２）各種病態モデルラットを用いた基礎研究：令和６～７年度にて実施予定の基礎研究を先行して開始した。Ⅱ型糖尿病モデルラット、脂質異常症モデルラットを用いた。ダパグリフロジンを臨床用量に準拠して投与し、投与群、対照群のバイタルサインや臨床検査値等を比較した。臨床研究で確認できた臨床検査値の変動のうち、電解質の変動をⅡ型糖尿病モデルラットで、TG値の改善を脂質異常症モデルラットで確認できた。
３）大規模保険請求情報を用いた薬剤疫学的研究：令和６～７年度にて保険請求情報を用いて実施予定の薬剤疫学的研究に先行して、大規模有害事象自発報告データベースを用いて検討を開始した。SGLT2 阻害剤6剤で有害事象の発現にかかるシグナル検出に違いがあることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）Ⅱ型糖尿病患者を対象としたの臨床研究：研究計画書の通り、順調に進行している。２）各種病態モデルラットを用いた基礎研究：令和６～７年度にて実施予定の基礎研究を先行して開始した。令和５年度にて予備的な研究が完了した。３）大規模保険請求情報を用いた薬剤疫学的研究：令和６～７年度にて保険請求情報を用いて実施予定の薬剤疫学的研究に先行して、大規模有害事象自発報告データベースを用いて検討を開始した。令和５年度にて予備的な研究が完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）Ⅱ型糖尿病患者を対象としたの臨床研究：研究計画書の通り、症例数を追加し、より精度の高い情報とする。バイタルサインや臨床検査値等の改善と慢性心不全の発症・進行の関係性を解析するにあたって、通常の多変量解析とともに、母集団薬物動態学的－薬力学的解析（PPK-PD解析）を介して、定量的な評価を行う。２）各種病態モデルラットを用いた基礎研究：令和５年度、各種病態モデルラットにて、臨床研究での知見（電解質の変動やTG値の改善）を再現できたことを受け、研究計画書の通り、そのメカニズムの解明に着手する。３）大規模保険請求情報を用いた薬剤疫学的研究：研究計画書の通り、保険請求情報を入手して、解析を開始する。
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| Causes of Carryover |
１）Ⅱ型糖尿病患者を対象としたの臨床研究：バイタルサインや臨床検査値等の改善と慢性心不全の発症・進行の関係性を解析するに足る症例数に少し足らなかった。これに伴い、ダパグリフロジン血漿中濃度測定に必要な試薬類は、現有のもので十分であった。すなわち、試薬を購入する必要が生じなかった。２）各種病態モデルラットを用いた基礎研究：電解質の変動をⅡ型糖尿病モデルラットで、TG値の改善を脂質異常症モデルラットで確認できたが、確認の為に要したラット数は想定をはるかに下回った（数回の実験で再現性良く確認できた）。３）大規模保険請求情報を用いた薬剤疫学的研究：大規模有害事象自発報告データベースとして、FDAが管理するFAERSやPMDAが管理するJADERを採用した。これらは無償で提供されている。この点で、保険請求情報とは異なり、経費は生じなかった。
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