リアルワールドデータを活用した薬剤性腎障害に対する新規予防戦略の開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K06234
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 合田 光寛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40585965)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60398013) ; 新村 貴博 徳島大学, 病院, 特任助教 (50910014) ; 相澤 風花 徳島大学, 病院, 特任助教 (80848367)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 薬剤性腎障害 / 医療ビッグデータ解析 / ドラッグリポジショニング / 病態モデル解析

Outline of Annual Research Achievements

薬剤性腎障害は、薬物治療の妨げになるだけではなく、患者のQuality of life (QOL)を著しく低下させるため、薬剤性腎障害のコントロールは臨床上非常に重要である。しかし、現状の薬剤性腎障害に対する対応では、完全に腎障害を抑えることはできないため、新たな予防法の開発が求められている。一方で、基礎研究では薬剤性腎障害に有効性が認められる薬剤が報告されているが、現在まで臨床応用に至っている例はない。これは、従来の基礎研究からのアプローチでは、臨床で病態増悪に関わっている責任因子を明らかにすることが困難であることを示している。そこで、本研究では、薬剤性腎障害に対して実臨床で高い効果を発揮する予防薬の創生という課題を解決するため、リアルワールドデータである医療ビッグデータ解析によって臨床で効果が認められる予防薬候補を抽出し、基礎生命科学データベースと基礎薬理学的手法を融合させた研究手法を活用して、薬剤性腎障害の真の病態責任因子の解明を目指す。
2023年度は、医療ビッグデータ解析を用いた薬剤性腎障害予防薬の抽出を行った。臨床で問題になっている薬剤性腎障害の原因薬剤として 、抗がん剤であるシスプラチン、抗菌薬であるバンコマイシンに着目して解析を行った。医薬品有害事象自発報告データベースとして、FDA に蓄積されているFAERS (FDA Adverse Event Reporting System) 、及び世界保健機構(WHO) 国際医薬品モニタリング制度加盟国から集積されている個別症例安全性報告データベースVigiBaseを解析し、シスプラチンもしくはバンコマイシン投与による有害事象の報告症例において、腎障害の報告割合を有意に減少 (報告オッズ比を低下) させる既存の併用医薬品を抽出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度は、医療ビッグデータ解析を用いた薬剤性腎障害予防薬の抽出を行った。臨床で問題になっている薬剤性腎障害の原因薬剤として 、抗がん剤であるシスプラチン、抗菌薬であるバンコマイシンに着目して解析を行った。医薬品有害事象自発報告データベースとして、FDA に蓄積されているFAERS (FDA Adverse Event Reporting System) 、及び世界保健機構(WHO) 国際医薬品モニタリング制度加盟国から集積されている個別症例安全性報告データベースVigiBaseを解析し、シスプラチンもしくはバンコマイシン投与による有害事象の報告症例において、腎障害の報告割合を有意に減少 (報告オッズ比を低下) させる既存の併用医薬品を抽出し、予防薬候補として、いくつかの医薬品を選出できた。
以上よりおおむね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

2023年度に得た研究結果より、シスプラチン誘発腎障害、もしくはバンコマイシン誘発腎障害に対して予防効果があることが示唆される予防薬候補を抽出した。
2024年度は、シスプラチン誘発腎障害、もしくはバンコマイシン誘発腎障害のモデルマウスを用いて、医療ビッグデータ解析によって抽出された予防薬候補の予防効果及びその作用機序を検証する。

Causes of Carryover

研究プロジェクトが予想以上に順調に進行し、予想よりも低コストで目標を達成できたため、次年度使用額が生じた。翌年度の研究費と合わせて、実験用試薬などの消耗品費として使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Structural characterization of the optical isomers esomeprazole and omeprazole using the JADER and FAERS databases (2023)
  • Author(s): Neishi Mami、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Denda Masaya、Yagi Kenta、Miyata Koji、Lin Tsung-Jen、Higashionna Tsukasa、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke、Nawa Hideki
  • Journal Title: Toxicology and Applied Pharmacology Volume: 475 Pages: 116632～116632
  • DOI: 10.1016/j.taap.2023.116632
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiovascular Toxicities Associated with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Disproportionality Analysis of the WHO Pharmacovigilance Database (VigiBase) (2023)
  • Author(s): Niimura Takahiro、Miyata Koji、Hamano Hirofumi、Nounin Yuuki、Unten Hiroto、Yoshino Masaki、Mitsuboshi Satoru、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Koyama Toshihiro、Goda Mitsuhiro、Kanda Yasunari、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Drug Safety Volume: 46 Pages: 545～552
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01300-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiogenesis inhibitor-specific hypertension increases the risk of developing aortic dissection (2023)
  • Author(s): Tsujinaka Kaito、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyata Koji、Yoshioka Toshihiko、Oomine Kohei、Nishi Honoka、Kondo Masateru、Itokazu Syuto、Miyata Tatsumi、Niimura Takahiro、Sato Maki、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Zamami Yoshito、Goda Mitsuhiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 167 Pages: 115504～115504
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115504
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor Induced Myasthenia Gravis Using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (2023)
  • Author(s): Niimura Takahiro、Zamami Yoshito、Miyata Koji、Mikami Takahisa、Asada Mizuho、Fukushima Keijo、Yoshino Masaki、Mitsuboshi Satoru、Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Sakurada Takumi、Matsuoka‐Ando Rie、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Goda Mitsuhiro、Chuma Masayuki、Yamanishi Yoshihiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: The Journal of Clinical Pharmacology Volume: 63 Pages: 473～479
  • DOI: 10.1002/jcph.2187
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Impact of Antipolyethylene Glycol (PEG) Antibody in Hematological Patients Administered PEGylated‐Granulocyte Colony‐Stimulating Factor (2023)
  • Author(s): Okada Naoto、Taro Shimizu、Ando Hidenori、Nakamura Shingen、Goda Mitsuhiro、Abe Masahiro、Kitahara Takashi、Ishida Tatsuhiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical Pharmacology in Drug Development Volume: 12 Pages: 826～831
  • DOI: 10.1002/cpdd.1225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valproic acid treatment attenuates cisplatin‐induced kidney injury by suppressing proximal tubular cell damage (2023)
  • Author(s): Yoshioka Toshihiko、Goda Mitsuhiro、Kanda Masaya、Itobayashi Sayuri、Sugimoto Yugo、Izawa‐Ishizawa Yuki、Yagi Kenta、Aizawa Fuka、Miyata Koji、Niimura Takahiro、Hamano Hirofumi、Sakurada Takumi、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: 16 Pages: 2369～2381
  • DOI: 10.1111/cts.13638
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of vonoprazan and proton pump inhibitors on the efficacy of bevacizumab: a multicentre retrospective study (2023)
  • Author(s): Yagi Kenta、Maruo Akinori、Ishida Shunsuke、Aizawa Fuka、Ushio Soichiro、Sakaguchi Satoshi、Kajizono Makoto、Niimura Takahiro、Goda Mitsuhiro、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Experimental Medicine Volume: 23 Pages: 2799～2804
  • DOI: 10.1007/s10238-023-01008-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential effects of proton pump inhibitors and vonoprazan on vascular endothelial growth factor expression in cancer cells (2023)
  • Author(s): Ando‐Matsuoka Rie、Yagi Kenta、Takaoka Mayu、Sakajiri Yuko、Shibata Tomokazu、Sawada Ryusuke、Maruo Akinori、Miyata Koji、Aizawa Fuka、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Izawa‐Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Sakaguchi Satoshi、Zamami Yoshito、Yamanishi Yoshihiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Drug Development Research Volume: 84 Pages: 75～83
  • DOI: 10.1002/ddr.22013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 医療ビッグデータ解析を用いた細菌感染症の治療効果に影響を及ぼす因子の探索 (2023)
  • Author(s): 合田 光寛, 新村 貴博, 石澤 啓介
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会、第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] 医療ビッグデータ活用を基盤としたデータサイエンスによる臨床エビデンスの創出 (2023)
  • Author(s): 濱野 裕章, 牛尾 聡一郎, 松本 准, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 合田 光寛, 石澤 啓介, 座間味 義人
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 基礎研究の力で明らかになる新たな真実：clinical questionの解決に向けて (2023)
  • Author(s): 川田 敬, 石田 智滉, 阿部 真治, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを用いた薬剤性心毒性の予防法の開発 (2023)
  • Author(s): 座間味 義人, 濱野 裕章, 牛尾 聡一郎, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] データサイエンス×基礎によるCIPN支持療法薬の創出 (2023)
  • Author(s): 相澤 風花, 八木 健太, 新村 貴博, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 痛み研究会2022
• [Presentation] ステロイドはバンコマイシン関連腎障害を予防する― ビッグデータ解析・基礎研究・臨床研究の統合による検討 ― (2023)
  • Author(s): 中馬 真幸, 合田 光寛, 座間味 義人, 濱野 裕章, 武智 研志, 石田 俊介, 坂東 貴司, 新村 貴博, 近藤 正輝, 石澤 有紀, 田崎 嘉一, 石澤 啓介
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会、第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] フルオロキノロン系抗菌薬に関連した大動脈瘤解離には内皮障害が関与する (2023)
  • Author(s): 宮田 晃志, 石澤 有紀, 西 穂香, 糸数 柊人, 宮田 辰巳, 辻中 海斗, 近藤 正輝, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第97回日本薬理学会年会、第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] A novel treatment for immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. (2023)
  • Author(s): Takahiro Niimura, Kazushi Uchida, Hiroto Unten, Manami Uno, Mizuki Kanamori, Hirofumi Hamano, Mitsuhiro Goda, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: ESMO Asia Congress 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シスプラチン誘発急性腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの有効性の検証 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 宮田 晃志, 新村 貴博, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] SGLT2阻害薬によるシスプラチン誘発腎障害の抑制効果 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 川田 敬, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤関連心筋炎モデルマウスに対するカルシトリオール投与の影響 (2023)
  • Author(s): 内田 和志, 運天 拡人, 濱野 裕章, 新村 貴博, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [Presentation] HMG-CoA reductase inhibitor ameliorate platinum and taxane induced peripheral neuropathy: basic and medical database analysis. (2023)
  • Author(s): Fuka Aizawa, Ami Okabayashi, Daishi Moriyama, Kenta Yagi, Shimon Takahashi, Takahiro Niimura, Mitsuhiro Goda, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 81st FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of Supportive Care Drugs on Treatment Effectiveness in Cancer Chemotherapy (2023)
  • Author(s): Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Akinori Maruo, Yuki Izawa-Ishizawa, Hirofumi Hamano, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 81st FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Atractylodes lancea Rhizome-derived Exosome-like Nanoparticles Suppress Lipopolysaccharide-induced Inflammation in Murine Microglial Cells. (2023)
  • Author(s): Kei Kawada, Tomoaki Ishida, Shumpei Morisawa, Kohei Jobu, Youichirou Higashi, Fuka Aizawa, Kenta Yagi, Yuki Izawa‐Ishizawa, Takahiro Niimura, Shinji Abe, Mitsuhiro Goda, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 81st FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大規模医療情報データベース解析を基盤としたラモトリギンの皮膚障害発現リスクに影響 する薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 坂東 寛, 合田 光寛, 新村 貴博, 新田 侑生, 中馬 真幸, 北川 航平, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するSGLT2阻害薬の影響 (2023)
  • Author(s): 杉本 祐悟, 合田 光寛, 石田 朋奈, 加納 菜々, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] 大規模医療情報データベース解析を基盤としたラモトリギンの皮膚障害発現リスクに影響する薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 坂東 寛, 合田 光寛, 新村 貴博, 新田 侑生, 中馬 真幸, 北川 航平, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] Investigation of PDE5 Inhibitors and Artery Diseases Using Real-World Database (2023)
  • Author(s): Koji Miyata, Yuki Izawa-Ishizawa, Takahiro Niimura, Hirofumi Hamano, Fuka Aizawa, Kenta Yagi, Yoshito Zamami, Mitsuhiro Goda, Keisuke Ishizawa.
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of preventive drugs for cisplatin-induced acute kidney injury (2023)
  • Author(s): Goda Mitsuhiro, Masaya Kanda, Toshihiko Yoshioka, Koji Miyata, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Kenta Yagi, Takumi Sakurada, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of prophylactic drug for vancomycin- associated nephrotoxicity using big data analysis (2023)
  • Author(s): Masayuki Chuma, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Hirofumi Hamano, Shunsuke Ishida, Takahiro Niimura, Masateru Kondo, Takashi Bando, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshikazu Tasaki, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 19th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (WCP2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] バルプロ酸ナトリウムのシスプラチン誘発腎障害に対する予防効果の作用機序解明 (2023)
  • Author(s): 合田 光寛, 糸林 小友理, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 桐野 靖, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いた免疫チェックポイント阻害剤関連心筋炎の病態モデル開発 (2023)
  • Author(s): 新村 貴博, 運天 拡人, 濱野 裕章, 内田 和志, 友近 七海, 宮田 晃志, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] ホスホジエステラーゼ5阻害剤に関連した動脈疾患 (2023)
  • Author(s): 宮田 晃志, 石澤 有紀, 濱野 裕章, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 座間味 義人, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] PD-1ノックアウトマウスを用いた免疫チェックポイント阻害剤関連心筋炎の 新規病態モデル開発 (2023)
  • Author(s): 新村 貴博, 運天 拡人, 濱野 裕章, 内田 和志, 宮田 晃志, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第32回日本循環薬理学会