レチノイン酸欠乏状態の腎メサンギウム細胞を起点に理解する新しい糖尿病性腎症の病理

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K06445
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 小山内 誠 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60381266)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: ビタミンA / レチノイン酸 / レチノイン酸代謝酵素CYP26 / 星細胞 / 腎メサンギウム細胞 / 糖尿病 / 糖尿病腎症

Outline of Annual Research Achievements

本研究は，腎糸球体メサンギウム細胞の機能異常が，糖尿病腎症の根本的な原因と考え，メサンギウム細胞を標的として，糖尿病腎症の発症機序を明らかにし，病態の進行を抑制する治療法の開発をめざす．
レチノイン酸前駆物質であるビタミンAの約80%は，全身のビタミンA含有細胞，すなわち，星細胞に貯蔵されている．この細胞の働きは，細胞内レチノイン酸量に依存し，レチノイン酸欠乏状態で多様な病態をひきおこす．例えば，糖尿病では，レチノイン酸を枯渇する腎糸球体内で，活性化メサンギウム細胞が誕生する．その結果，血管内皮細胞と星細胞からなる機能ユニット内で，毛細血管にあるタイト結合のバリア機能異常がおこる．そのため，血管透過性が亢進し，糖尿病腎症の初期病変である糸球体内滲出性病変を形成する．
これまでの実験結果から，1) 糖尿病腎症では，腎糸球体内のレチノイン酸が欠乏し，2) レチノイン酸不足の原因のひとつにレチノイン酸代謝酵素CYP26A1の発現異常があり，3) その結果，メサンギウム細胞を中心とする血管内皮細胞・星細胞機能ユニットへ影響を与え，血管内皮細胞のバリア機能の異常をひきおこす，との知見を得た．
これまで，星細胞は，いわば，「脇役」であった．しかし，レチノイン酸を用いて，星細胞を起点に腎糸球体の機能異常を理解する試みは，これまで類がなく，さまざまな疾患病態を直接制御する「主役」の可能性がある．また，星細胞を中心とする機能ユニット全体を薬理学的に制御する戦略は，チャレンジ性の高い研究プロジェクトである．本年度以降も研究課題を継続し，糖尿病におけるメサンギウム細胞の機能異常を理解し，新しい治療戦略と予防法を探索したい．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究課題の開始前に，すでに入手済みの腎メサンギウム細胞は，試験管内実験において，申請者の作業仮説と異なる反応性を示し，追加で予備実験をする必要があった．実際，いくつかの腎メサンギウム細胞は，生理的，および，薬理的濃度のレチノイン酸に対する反応性が乏しく，当該細胞の機能解析は困難であった（現時点で，詳細な原因は不明であり，機構を解析中である）．しかし，新たに複数の細胞株の購入し，培養条件の設定や実験計画自体を立て直したため，当初の予定より計画が遅れた．現在，腎由来の血管内皮細胞との共培養系で，実験計画を進めている．

Strategy for Future Research Activity

本研究課題を引き続き実施し，糖尿病腎症におけるメサンギウム細胞の機能異常を理解する試みを継続したい．実際，以下の点を明らかにするため，各種の実験計画が進行中である．1) メサンギウム細胞が，血管内皮細胞間のタイト結合をパラクライン機構によって安定化し，血管内皮細胞のバリア機能を制御する分子機構，2) メサンギウム細胞のレチノイン酸不足の原因であるCYP26A1の発現異常と，メサンギウム細胞を中心とする血管内皮細胞・星細胞機能ユニットへの影響，3) レチノイン酸欠乏状態で誕生する活性化メサンギウム細胞の病態生理と，腎星細胞であるメサンギウム細胞の活性化機構の解明は，新しい治療手段を開発するための基盤的情報となる．
本研究室は，「星細胞機能ユニット」の概念を世界で初めて提案した．例えば，血管バリアの破綻に起因する糖尿病網膜症に対し，レチノイン酸投与による網膜星細胞機能の正常化が病状に好転をもたらすことを明らかにし，2件の知的財産権の獲得にも成功した．星細胞を標的とし，糖尿病腎症を治療，または，予防する戦略は，きわめて独創的であり，臨床的に重要である．
全透析患者の40%以上は，糖尿病腎症が原因である．透析を導入する基礎疾患としてもっとも多く，疾患の発症を制御する戦略の創出は，社会的に急務である．糖尿病腎症の初期変化を予防できれば，理論上，病態の進行を予防あるいは遅延化できる．
多くの病気は，一定程度進行してから診断される．しかし，病気によっては，診断できてからでは遅いものがあり，発症前の対策，すなわち，先制医療が求められる．星細胞標的療法は，病態の進行を制御するばかりか，病気の発症前に介入する，いわば，精密医療をめざす予防法である．

Causes of Carryover

実験計画に沿い，定期的な標品や試薬の購入をめざしてきたが，実験計画の遅れとともに，試薬の使用状況が変化し，未使用分が生じたため，残額が生じた．令和６年度は，前年度の繰越分を含め，適切な実験計画のもと，定期的に予算を執行する予定である．

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of SMOC1 is associated with progression of colorectal traditional serrated adenomas (2024)
  • Author(s): Aoki Hironori, Takasawa Akira, Yamamoto Eiichiro, Niinuma Takeshi, Yamano Hiro-o, Harada Taku, Kubo Toshiyuki, Yorozu Akira, Kitajima Hiroshi, Ishiguro Kazuya, Kai Masahiro, Katanuma Akio, Shinohara Toshiya, Nakase Hiroshi, Sugai Tamotsu, Osanai Makoto, Suzuki Hiromu
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 24 Pages: 91
  • DOI: 10.1186/s12876-024-03175-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common pathological findings in the heart in COVID-19-related sudden death cases: An autopsy case series (2023)
  • Author(s): Kyuno Daisuke, Tateno Masatoshi, Ono Yusuke, Magara Kazufumi, Takasawa Kumi, Takasawa Akira, Osanai Makoto
  • Journal Title: Heliyon Volume: 9 Pages: e20564～e20564
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e20564
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ACLP Activates Cancer-Associated Fibroblasts and Inhibits CD8+ T-Cell Infiltration in Oral Squamous Cell Carcinoma (2023)
  • Author(s): Sekiguchi Shohei, Yorozu Akira, Okazaki Fumika, Niinuma Takeshi, Takasawa Akira, Yamamoto Eiichiro, Hatanaka Yui, Dehari Hironari, Kondo Atsushi, Kurose Makoto, Obata Kazufumi, Hirohashi Yoshihiko, Torigoe Toshihiko, Kojima Takashi, Osanai Makoto, Takano Kenichi, Miyazaki Akihiro, Suzuki Hiromu
  • Journal Title: Cancers Volume: 15 Pages: 4303～4303
  • DOI: 10.3390/cancers15174303
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and characterization of a novel dedifferentiated chondrosarcoma cell line, SMU-DDCS, harboring an IDH1 mutation (2023)
  • Author(s): Emori Makoto, Nakahashi Naoya, Takasawa Akira, Murata Kenji, Murahashi Yasutaka, Shimizu Junya, Tsukahara Tomohide, Sugita Shintaro, Takada Kohichi, Hasegawa Tadashi, Osanai Makoto, Iba Kosuke
  • Journal Title: Human Cell Volume: 36 Pages: 2195～2203
  • DOI: 10.1007/s13577-023-00944-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emerging roles of transmembrane‐type tight junction proteins in cancers (2023)
  • Author(s): Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Murata Masaki, Osanai Makoto, Sawada Norimasa
  • Journal Title: Pathology International Volume: 73 Pages: 331～340
  • DOI: 10.1111/pin.13349
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TM4SF1-AS1 inhibits apoptosis by promoting stress granule formation in cancer cells (2023)
  • Author(s): Kitajima Hiroshi, Maruyama Reo, Niinuma Takeshi, Yamamoto Eiichiro, Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Ishiguro Kazuya, Mitsuhashi Kei, Idogawa Masashi, Tange Shoichiro, Toyota Mutsumi, Yoshido Ayano, Kumegawa Kohei, Kai Masahiro, Yanagihara Kazuyoshi, Tokino Takashi, Osanai Makoto, Nakase Hiroshi, Suzuki Hiromu
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 14 Pages: 424
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05953-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel approach to diagnosing crystal-storing histiocytosis: utility of scanning electron microscopy for formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens (2023)
  • Author(s): Magara Kazufumi、Takasawa Akira、Kikuchi Keisuke、Sugawara Taro、Murakami Taro、Kyuno Daisuke、Ono Yusuke、Takasawa Kumi、Numata Yasunao、Sasaki Shigeru、Nakase Hiroshi、Hasegawa Tadashi、Osanai Makoto
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 56 Pages: 297～302
  • DOI: 10.1007/s00795-023-00363-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated expression of endocan in the development of cervical squamous neoplasia of the uterus (2023)
  • Author(s): Sato Midori, Inoue Ayano, Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Kyuno Daisuke, Ono Yusuke, Magara Kazufumi, Osanai Makoto
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 56 Pages: 187～193
  • DOI: 10.1007/s00795-023-00353-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of the vitamin D metabolizing enzyme CYP24A1 provides increased sensitivity to chemotherapeutic drugs in breast cancer (2023)
  • Author(s): Kamiya Sakura, Nakamori Yuna, Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Kyuno Daisuke, Ono Yusuke, Magara Kazufumi, Osanai Makoto
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 49 Pages: 85
  • DOI: 10.3892/or.2023.8522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vitamin D metabolism in cancer: potential feasibility of vitamin D metabolism blocking therapy (2023)
  • Author(s): Kamiya Sakura, Nakamori Yuna, Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Kyuno Daisuke, Ono Yusuke, Magara Kazufumi, Osanai Makoto
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 56 Pages: 85～93
  • DOI: 10.1007/s00795-023-00348-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Invasive pulmonary aspergillosis with candidiasis: usefulness of molecular and ultrastructural morphological analysis on FFPE tissue for invasive fungal infections (2023)
  • Author(s): Kubota Yusaku, Takasawa Akira, Ono Yusuke, Aoyama Tomoyuki, Takasawa Kumi, Tada Akinori, Magara Kazufumi, Murakami Taro, Daimon Fuminori, Yamamoto Soh, Sato Shota, Hiratsuka Yutaro, Kyuno Daisuke, Osanai Makoto
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 56 Pages: 144～151
  • DOI: 10.1007/s00795-023-00349-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoic acid metabolism in cancer: potential feasibility of retinoic acid metabolism blocking therapy (2023)
  • Author(s): Osanai Makoto, Takasawa Akira, Takasawa Kumi, Kyuno Daisuke, Ono Yusuke, Magara Kazufumi
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology Volume: 56 Pages: 1～10
  • DOI: 10.1007/s00795-022-00345-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum amyloid A1 recruits neutrophils to the invasive front of T1 colorectal cancers (2023)
  • Author(s): Yoshido Ayano, Sudo Gota, Takasawa Akira, Aoki Hironori, Kitajima Hiroshi, Yamamoto Eiichiro, Niinuma Takeshi, Harada Taku, Kubo Toshiyuki, Sasaki Hajime, Ishiguro Kazuya, Yorozu Akira, Kai Masahiro, Katanuma Akio, Yamano Hiro‐o, Osanai Makoto, Nakase Hiroshi, Suzuki Hiromu
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 38 Pages: 301～310
  • DOI: 10.1111/jgh.16055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CXCL12 is expressed by skeletal muscle cells in tongue oral squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Yorozu Akira, Sekiguchi Shohei, Takasawa Akira, Okazaki Fumika, Niinuma Takeshi, Kitajima Hiroshi, Yamamoto Eiichiro, Kai Masahiro, Toyota Mutsumi, Hatanaka Yui, Nishiyama Koyo, Ogi Kazuhiro, Dehari Hironari, Obata Kazufumi, Kurose Makoto, Kondo Atsushi, Osanai Makoto, Miyazaki Akihiro, Takano Kenichi, Suzuki Hiromu
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 12 Pages: 5953～5963
  • DOI: 10.1002/cam4.5392
  • Peer Reviewed