骨軟部腫瘍における間葉系幹細胞マーカーMeflinの機能解析と治療法の開発研究

2024 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K06491
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三原 圭一朗 藤田医科大学, 国際再生医療センター, 教授 (90363077)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: Meflin / がん関連線維芽細胞 / Am80 / 腎がん / 尿路上皮がん / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍関連マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

本年度はがん間質に存在するがん関連線維芽細胞 (CAF)におけるMeflinの発現を操作することにより、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の治療効果に影響を与えるか否かを検討した。がん種としては腎がん、尿路上皮がんを対象に研究を計画した。われわれの以前の研究により合成レチノイドAm80がCAFにおけるMeflinの発現を有意に上昇することを明らかにしており、マウスへの上記の移植腫瘍に対するICIとAm80の併用療法の治療効果を検討した。その結果、Aｍ80をICI投与の1週間前よりあらかじめ投与しておくと、ICI単独投与あるいはICIとAm80の同時投与に比べ、有意に抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。抗腫瘍効果を示した腫瘍内ではM1様マクロファージの増加と腫瘍血管腔の拡大が見られた。さらに腫瘍間質におけるM1様マクロファージの増加はAm80投与によりMeflinの発現が上昇したCAFから分泌されるChemerinの作用により誘導されることを示した。以上より、Meflin陽性CAFの働きにより腫瘍関連マクロファージの表現型が変化し、ICIの治療効果に影響を与えることが明らかになった。これらの知見と一致し、腎がん、尿路上皮がん患者の予後はMeflin陽性CAFの高い群でoverall survival(OS), Progression-free survival(PFS)ともに優位に良好であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Meflin陽性がん関連性線維芽細胞が免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果に、ポジティブな効果を示すことを明らかにし、実臨床においてICIの新たながんの治療戦略を提供しつつある。

Strategy for Future Research Activity

すでに取得している抗Meflinモノクローナル抗体の遺伝子配列に基づいたChimeric Antigen Receptor(CAR)を組み込んだ発現ベクター作成しており、これをヒト末梢血T細胞に発現させ、CAR-T細胞を樹立する。作成したCAR-T細胞を用いてMeflinを発現する骨軟部腫瘍細胞株に対するin vitro, in vivoの細胞障害活性（抗腫瘍活性）を明らかにする。

Causes of Carryover

マウスを用いた腫瘍移植実験において手技的な問題が発生し、遅れており、一部の動物への移植実験を次年度に実施する計画になったため。

Research Products

• [Journal Article] Synthetic retinoid-mediated preconditioning of cancer-associated fibroblasts and macrophages improves cancer response to immune checkpoint blockade. (2024)
  • Author(s): Owaki T, Iida T, Miyai Y, Kato K, Hase T, Ishii M, Ando R, Hinohara K, Akashi T, Mizutani Y, Ishikawa T, Mii S, Shiraki Y, Esaki N, Yamamoto M, Tsukamoto T, Nomura S, Murakami T, Takahashi M, Yuguchi Y, Maeda M, Sano T, Sassa N, Matsukawa Y, Kawashima H, Akamatsu S, Enomoto A.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 131 Pages: 372-386
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02734-3.
  • Peer Reviewed / Open Access