2023 Fiscal Year Research-status Report
Regenerative Medicine Research on Osteo-related Tissues of Spondylo-Dysplastic Ehlers–Danlos Syndrome Type 3 (EDSSPD3) with a point mutation of SLC39A13 Zinc Transporter Gene
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23K06510
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
庄司 正樹 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (00636821)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 脊椎手掌異形成型エーラスダンロス症候群 / 疾患特異的iPS細胞 / ZIP13 / 亜鉛トランスポーター / 骨分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脊椎手掌異形成型エーラス・ダンロス症候群（EDSSPD3、OMIM 612350）は、機能喪失型の亜鉛トランスポーターSLC39A13/ZIP13に起因する結合組織疾患であり、当該患者は骨形成不全症に関連する症状を呈する。当疾患は難治性の遺伝性疾患であり、現時点において治療法に関する報告はない。本研究では、将来における当疾患に対する治療法開発の基盤構築のために、当該患者から樹立した人工多能性幹細胞（iPSC）（EDSSPD3-iPSC）および、そのZIP13点変異修復iPSCを用いて、骨組織に関連した解析を行った。
iPSCから骨細胞への分化は、神経提細胞（NCC）を介した間葉系幹/間質細胞（MSC）からの誘導方法を適用した（Fukuta, PLoS ONE 2014）。その結果、EDSSPD3-iPSC由来NCCでは、NCCマーカーであるNGFRの発現細胞数および遺伝子発現が減少したが、ZIP13点変異の修復により回復した。さらに、NCCからMSCを介し骨芽細胞へと分化させたところ、EDSSPD3-iPSC由来MSCでは、健常者由来と比べ骨分化能が低下したが、ZIP13点変異を修復することで骨分化能は上昇した。これらの結果は、当該患者が呈する骨密度の低下が、ZIP13の機能喪失点によるMSCの骨形成能低下に起因することを示唆している。
以上の結果から、EDSSPD3-iPSCは、ZIP13の機能喪失に起因する骨関連組織の病態分子メカニズムの解明や創薬に寄与すると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究により、脊椎手掌異形成型エーラス・ダンロス症候群（EDSSPD3）患者iPS細胞から分化した神経提細胞（NCC）では、NCCマーカーであるNGFRの発現細胞数および遺伝子発現が減少したが、EDSSPD3患者がもつZIP13点変異を修復することにより回復したことを見出した。さらに、NCCから間葉系幹/間質細胞（MSC）を作製後に骨芽細胞へと分化させたところ、EDSSPD3患者iPS細胞由来MSCでは、健常者由来と比べ骨分化能が低下したが、ZIP13点変異を修復することで骨分化能が上昇していた。これらの結果は、当該患者が呈する骨密度の低下が、ZIP13の機能喪失点によるMSCの骨形成能低下に起因することを示唆している。
以上の結果は、本研究課題がおおむね順調に進展していることを示している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究では、脊椎手掌異形成型エーラス・ダンロス症候群（EDSSPD3）患者およびZIP13点変異修復のiPS細胞とiPS細胞由来間葉系幹/間質細胞（MSC）、分化させた骨芽細胞における網羅的な遺伝子発現解析を行う。そして、その遺伝子解析からMSCから骨芽細胞への分化に関連するシグナル経路を解明する。さらに、作製したMSCの質を解析するために、骨芽細胞だけでなく、軟骨細胞や脂肪細胞へと分化能を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
2023年度末において、研究成果の学会発表を計画しており、そのための旅費を余裕を持って残しておいたため。
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