2023 Fiscal Year Research-status Report
Functional analysis of cancer-specific nicotinamide metabolic pathways in the acquisition of malignant traits in cancer
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23K06672
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
上野 将也 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20334766)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | ニコチンアミド / 代謝 / オンコメタボライト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは旺盛な増殖能を発揮する一方で、ストレスに抗して生き残るための分子機構を兼ね備えている。がんはストレスに応答してダイナミックに代謝調節するが、この代謝調節そのものが積極的に幹細胞性（ステムネス）や転移能を含む悪性形質の獲得に寄与しているという「代謝リプログラミング」という概念も生まれ、その全容解明が望まれている。我々は、がんの治療抵抗性に関わる代謝制御分子の探索で、ニコチンアミド代謝関連酵素を鍵分子として同定した。本酵素はニコチンアミド代謝を制御するが、NAD＋や一連の代謝物を変動させ、がんの悪性化を促すエピジェネティク制御に関与する。予備的研究で、本分子の代謝物（X）が、直接的に治療抵抗性、細胞周期停止、ストレス耐性、上皮間葉転換（EMT）を制御することを見いだし、「オンコメタボライト」としての役割を果たすことを示唆する知見を得た。さらに、がん転移モデルでは、この代謝物（X）が、がん細胞の運命決定あるいは微小環境形成に重要な役割を果たすことを見出した。本研究では、この代謝物（X）の動態・機能解析を通して、がんの薬剤耐性および転移を制御する分子基盤を解明する。
今年度は、代謝物（X）に結合するタンパク質を複数同定し、この中から候補分子を同定する機能スクリーニング法を確立した。また、全遺伝子を標的としたsgRNAライブラリーを用いてスクリーニングを実施し、代謝物（X）を細胞内に取り込むトランスポーターを同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、代謝物（X）に結合するタンパク質を複数同定できた。この分子群を標的としたsgRNAライブラリーを作成し、このライブラリーを用いた機能分子スクリーニング法を確立できた。本スクリーニングの実施により、代謝物（X）に結合し、薬剤耐性に関与する候補分子を複数同定できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、候補分子の薬剤耐性機構における機能を解析する。また、代謝物（X）のトランスポーターを同定しており、本分子の薬剤耐性機構における機能を同様に解析する。
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[Journal Article] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation2023
Author(s)
Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A
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Journal Title
Cell Death & Disease
Volume: 14
Pages: 642
DOI
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