Establishment of the combined treatment of hematopoietic stem cells transplantation and S100A6 inhibitors to KMT2A/AFF1 positive acute lymphoblastic leukemia

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K06776
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 玉井 勇人 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40465349)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: KMT2A白血病 / KMT2A/AFF1 / S100A6 / P53 / Amlexanox

Outline of Annual Research Achievements

KMT2A/AFF1陽性急性リンパ性白血病(ALL)は、乳児白血病の7割を占める白血病で、造血幹細胞移植を含めた集学的治療でも治癒が難しく、新規治療が切望されている疾患である。これまでに研究代表者は、KMT2A/AFF1陽性ALLに造血幹細胞移植が十分奏功しない原因として、この白血病が造血幹細胞移植後に、ドナー由来T細胞がレシピエントの残存白血病細胞を駆逐する効果(GVL効果)を免れていることを明らかにした。この白血病はGVL効果の主体であるTNFαに殺されないようにするため KMT2A/AFF1 がCa結合蛋白であるS100A6を高発現させ、これがP53の活性化を阻害し、アホトーシスを抑制していた。更にS100A6阻害薬候補として抗アレルギー薬 Amlexanoxに注目し、これまでに、KMT2A/AFF1陽性ALLの複数の細胞株で、AmlexanoxによりS100A6発現が阻害されることを確認した。これらの結果からAmlexanox併用造血幹細胞移植でKMT2A/AFF1陽性ALLの治療を狙っていたが、直近の報告で（N Engl J Med 2023;388:1572-81.）でBi-specific T-cell engagerである新規治療薬ブリナツモマブを化学療法と併用することでKMT2A/AFF1陽性ALL患者の大幅な長期予後の改善を認める報告があり、今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの標準治療になっていくことが見込まれた。今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの治療は造血幹細胞移植よりも、いかにブリナツモマブ＋化学療法の効果を上げていくかが重要になると考えられた。化学療法によるP53活性化によるアポトーシスがKMT2A/AFF1によるS100A6発現で阻害されるのを防ぐためにAmlexanox投与をKMT2A/AFF1陽性ALL細胞株に行い、相乗作用を確認できた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

直近の報告で（N Engl J Med 2023;388:1572-81.）でBi-specific T-cell engagerである新規治療薬ブリナツモマブを化学療法と併用することでKMT2A/AFF1陽性ALL患者の劇的な長期予後の改善を認める報告があり、今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの標準治療になっていくことが見込まれた。今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの治療は造血幹細胞移植よりも、いかにブリナツモマブ＋化学療法の効果を上げていくかが重要になると考えられ、研究の軌道修正を余儀なくされたが、化学療法によるP53活性化によるアポトーシスがKMT2A/AFF1によるS100A6発現で阻害されるのを防ぐためにAmlexanox投与をKMT2A/AFF1陽性ALL細胞株に行い、相乗作用を確認でき、更なるKMT2A/AFF1陽性ALLの予後の改善のための知見を得た。

Strategy for Future Research Activity

化学療法によるP53活性化によるアポトーシスがKMT2A/AFF1によるS100A6発現で阻害されるのを防ぐためにAmlexanox投与をKMT2A/AFF1陽性ALL細胞株に行い、相乗作用を確認でき、更なるKMT2A/AFF1陽性ALLの予後の改善のための知見を得たため、そのメカニズムの解析をウエスタンブロットで確認していく。またKMT2A/AFF1に限らずほかタイプののKMT2A白血病もいずれも予後が悪く、患者検体の蓄積を行いKMT2A/AFF1と同様にAmlexanoxの併用化学療法が奏功するかin vitroで解析する。

Causes of Carryover

Amlexanox併用造血幹細胞移植でKMT2A/AFF1陽性ALLの治療を狙っていたが、直近の報告で（N Engl J Med 2023;388:1572-81.）でBi-specific T-cell engagerである新規治療薬ブリナツモマブを化学療法と併用することでKMT2A/AFF1陽性ALL患者の大幅な長期予後を劇的に改善を認める報告があり、今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの標準治療になっていくことが見込まれた。今後のKMT2A/AFF1陽性ALLの治療は造血幹細胞移植よりも、いかにブリナツモマブ＋化学療法の効果を上げていくかが重要になると考えられた。化学療法によるP53活性化によるアポトーシスがKMT2A/AFF1によるS100A6発現で阻害されるのを防ぐためにAmlexanox投与をKMT2A/AFF1陽性ALL細胞株に行い、相乗作用を確認できた。更なるKMT2A/AFF1陽性ALLの予後の改善のための知見を得たため、そのメカニズムの解析をウエスタンブロットで確認していく。またKMT2A/AFF1に限らずほかタイプののKMT2A白血病もいずれも予後が悪く、患者検体の蓄積を行いKMT2A/AFF1と同様にAmlexanoxの併用化学療法が奏功するかin vitroで解析する。