2023 Fiscal Year Research-status Report
活性型TrkB分子の開発とその遺伝子治療応用による神経軸索の再生
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23K06818
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 副参事研究員 (70392355)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 神経保護 / 軸索再生 / 緑内障 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は視神経軸索が障害を受け、その細胞体である網膜神経節細胞（RGC）が死に至ることで、視野障害が起きる神経変性疾患である。近年ではRGC死よりも前に、軸索終末や樹状突起の退縮が起こり、神経回路が切断されることが発症原因とも考えられている。従って、軸索と樹状突起を再生させ、神経回路を再構築すれば、一度低下した視機能が回復する可能性が推察される。本研究では視神経挫滅モデルを用いてTrkBシグナル増強による軸索および樹状突起の保護・再生のメカニズムを追求した。
TrkBシグナルの下流ではDOCK３分子が活性化することで、細胞骨格であるアクチンの重合が促進されて軸索再生を促進することが明らかとなっている。そこで、本研究では、DOCK3を活性化する小分子化合物を探索して、治療薬としての有効性を検討した。DOCK3はElmoと結合することにより、活性化レベルが増大することから、DOCk3-Elmoの結合を促進する化合物の検索を行った。４6万化合物からスクリーニングを開始して、in vitroにおける培養細胞の神経突起伸長促進などを指標にして１分子まで絞り込んだ。さらに、この分子構造を基本骨格として、20種以上の新たな分子を合成し、さらなる神経突起伸長促進効果の増幅を目指した。新たに展開した合成分子をin vitroでスクリーニングして４化合物まで絞り込み、これらの分子がマウス視神経挫滅モデルにおいて神経保護および軸索再生を促進することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TrkB下流で機能するDOCK3活性剤の開発も順調に進み、TrkBシグナルによる軸索再生の分子機序が明らかになりつつあるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
インスリン受容体などのTrkB分子以外の栄養因子受容体を活性化することで、網膜神経節細胞の保護、再生を誘導し、緑内障治療開発への新たな展開を探る。
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| Causes of Carryover |
試薬や消耗品の節約に努めたため。差額は次年度に使用予定のAAV作製費用等に活用予定である。
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[Journal Article] Neuroprotection and axon regeneration by novel low-molecular-weight compounds through the modification of DOCK3 conformation.2023
Author(s)
2.Namekata K, Tsuji N, Guo X, Nishijima E, Honda S, Kitamura Y, Yamasaki A, Kishida M, Takeyama J, Ishikawa H, Shinozaki Y, Kimura A, Harada C, Harada T.
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Journal Title
Cell Death Discovery
Volume: 9
Pages: 166
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors.2023
Author(s)
Nishijima E, Honda S, Kitamura Y, Namekata K, Kimura A, Guo X, Azuchi Y, Harada C, Murakami A, Matsuda A, Nakano T, Parada LF, Harada T.
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 31
Pages: 810~824
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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