2023 Fiscal Year Research-status Report
若年で意識消失を伴う痙攣発作を呈する患者における遺伝性不整脈症候群の同定
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23K06845
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
中島 忠 群馬大学, 医学部, 客員准教授 (40510574)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金古 善明 群馬大学, 医学部, 客員教授 (60302478)
田村 峻太郎 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20866579)
川端 麗香 群馬大学, 未来先端研究機構, 講師 (90721928) [Withdrawn]
宮城島 孝昭 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40625365)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈症候群 / 遺伝性QT延長症候群 / 失神 / 癲癇 / KCNQ1 / 変異 / 電位センサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、失神歴があり癲癇と診断されていた遺伝性不整脈症候群症例を集積中に、遺伝性QT延長症候群(LQTS)と癲癇性脳波を合併する母娘に遭遇した。娘（13歳）は1回の失神歴があり、母は幼少期に複数回の失神歴があり癲癇と診断されていた。パネル解析の結果、母娘ともにKCNQ1 Q234K変異を同定した。
KCNQ1 Segment 4 (S4)は陽性荷電のアミノ酸の繰り返し構造からなり、チャネルの電位センサーとして機能するが、他の電位依存性カリウムチャネルとは異なり、繰り返し構造の3番目のアミノ酸は陽性荷電ではなく無荷電のグルタミン(Q3)である。Q234K変異は、Q3が陽性荷電のリジン(K)に置換されており、チャネルの電位依存性に変化をきたすことが予想された。
そこで、KCNQ1はKCNE1と会合し遅延整流カリウム電流の遅い成分(IKs)を構成するため、野生型KCNQ1あるいは変異KCNQ1をKCNE1とtsA201細胞に共発現させ（野生型＋E1、変異＋E1）、パッチクランプ法にて機能解析を行った。その結果、8秒の長い脱分極パルスでは、変異＋E1の電流密度は野生型＋E1と比べ有意に大きかった（野生型＋E1: 701±59pA/pF、変異＋E1: 912±50pA/pF、P<0.01）。しかし、変異＋E1は野生型＋E1と比べ活性化速度は著明に遅延しており、0.4秒の短い脱分極パルスでは、電流密度は野生型+E1と比べ有意に小さく（野生型＋E1: 392±42pA/pF、変異＋E1: 143±12pA/pF、P<0.01）、IKsの機能減弱によりLQTSをきたすと考えられた。
KCNQ1、KCNE1ともに心臓だけではなく脳にも発現しており、また、KCNQ1 Q234KはIKsの特異な機能異常をきたすことから、心チャネル病(LQTS)に加え、脳チャネル病(癲癇)もきたす可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
LQTSと癲癇/癲癇様脳波を認めた母娘で同定されたKCNQ1 Q234K変異の機能解析に時間を要しました。そのため、新規に集積した症例の遺伝子解析は予定よりやや遅延しております。
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| Strategy for Future Research Activity |
KCNQ1 Q234K変異キャリアの症例をさらに集積し、本変異と心脳チャネル病との関連を明らかにする。
また、遺伝性不整脈症候群で遺伝子変異が同定されている患者において、癲癇と診断あるいは誤診された症例の集積を継続し、遺伝子解析を施行する。
不整脈専門医と癲癇専門医で、症例の臨床経過、検査所見（心電図、脳波など）を詳細に調べ、真の癲癇か、あるいは、癲癇と誤診されていたかどうか判断する。真の癲癇と判断された症例においては、同定された遺伝子変異の機能解析を行い、特異な機能異常をきたすかどうか明らかにする。
一方、癲癇と誤診されていたと判断された症例においては、癲癇と誤診された原因を明らかにする。現在、遺伝子型が同定された80数例のLQTSにおいて、癲癇と誤診された因子として、意識消失に加え痙攣が目撃されたこと、KCNH2遺伝子変異を有すること、QTcが正常域であったことなどが候補として同定されているが、さらに症例を集積し明らかにする。
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| Causes of Carryover |
LQTSと癲癇/癲癇様脳波を認めた母娘で同定されたKCNQ1 Q234K変異の機能解析に時間を要しました。そのため、新規に集積し遺伝子解析を施行した症例数は目標より少なく、遺伝子解析に要した費用が少なかったため、次年度使用額が生じました。
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[Journal Article] Diverse Phenotypic Manifestations in a Family with a Novel RYR2 E4107A Variant2024
Author(s)
Hasegawa H, Tamura S, Nakajima T (equal contribution), Kawabata-Iwakawa R, Kobari T, Matsumoto N, Sano R, Nishiyama M, Kurabayashi M, Kaneko Y, Nakatani Y, Ishii H.
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Journal Title
Int Heart J
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanisms of fever-induced QT prolongation and torsades de pointes in patients with KCNH2 mutation2023
Author(s)
Usuda K, Hayashi K, Nakajima T, Kurata Y, Cui S, Kusayama T, Tsuda T, Tada H, Kato T, Sakata K, Usui S, Fujino N, Tanaka Y, Kaneko Y, Kurabayashi M, Tange S, Saito T, Ohta K, Yamagishi M, Takamura M
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Journal Title
Europace
Volume: 25
Pages: euad161
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Postmortem genetic analysis of 17 sudden cardiac deaths identified nonsense and frameshift variants in two cases of arrhythmogenic cardiomyopathy2023
Author(s)
Takahashi Y, Fukuda H, Hayakawa A, Sano R, Kubo R, Kawabata-Iwakawa R, Nakajima T, Ishige T, Tokue H, Asano K, Seki T, Hsiao YY, Ishizawa F, Takei H, Kominato Y
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Journal Title
Int J Legal Med
Volume: 137
Pages: 1927, 1937
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] CLINICAL AND GENETIC ASPECTS OF LONG-QT SYNDROME IN JAPAN2023
Author(s)
Takeshi Aiba, Seiko Ohno, Heima Sakaguchi, Takashi Murakami, Koichi Kato, Takeru Makiyama, Kenshi Hayashi, Hiroshi Morita, Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Nobue Yagihara, Tomoki Kosho, Yoko Yoshida, Yoshihiro Asano, Misa Takegami, Kunihiro Nishimura, Masao Yoshinaga, Naokata Sumitomo, Minoru Horie, Kengo Kusano
Organizer
第69回日本不整脈心電学会学術大会
