エンドカンナビノイドシステムが介在するうつ病の易罹患性とストレス脆弱性を検証する

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K07033
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 石黒 浩毅 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任教授 (20375489)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀内 泰江 静岡社会健康医学大学院大学, 社会健康医学研究科, 教授 (00548985) ; 須原 義智 芝浦工業大学, システム理工学部, 教授 (30297171) ; 菱本 明豊 神戸大学, 医学研究科, 教授 (50529526) ; 山下 純 帝京大学, 薬学部, 教授 (80230415)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: カンナビノイド2型受容体 / ストレス脆弱性 / アルコール依存

Outline of Annual Research Achievements

エンドカンナビノイドシステム(ECS)は、感情およびストレス反応性などの生理学的プロセスを調節する重要な役割を担う。我々は先行研究にて、ストレス脆弱性やうつ病、アルコール依存にはカンナビノイド2型受容体（CB2R；Cnr2遺伝子）を含むECSが重要な働きを持つことを明らかにしてきた。本研究はこれを継続するものである。
うつ病とアルコール依存・嗜癖症は互いに好発し、ストレス脆弱性が発症に関わるという臨床特徴が存在するが、本年度はこの特性にCB2R機能が関わるとする仮説を証明することを目的として以下の解析を行った。
本年度にはCnr2遺伝子をノックアウトしたマウス（野生型およびヘテロ接合体型）を用いて拘束ストレスを負荷し、アルコールへの嗜癖形成の程度をマウスのアルコール摂取量測定にて解析した。基礎実験としてうつ症状およびアルコール嗜癖形成を認めるモデルを検証した。このモデルに対してCB2Rリガンドのひとつであるβカリオフィレンを投与し、Cnr2ノックアウトマウスにて治療効果に相当する行動変化が起こるか否かを解析中である。行動解析したマウスからは脳を摘出し、発現するmRNA量を定量解析するため解析数を増やしているが、未だ十分な統計解析を行う試料数には達していない。
並行して共同研究者はCB2Rのより特異的なリガンドを選択し、検証を行っている。また別の共同研究者は死後脳およびiPSの解析のための準備を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ノックアウトマウスの生殖活動が予想より低く、解析動物数を満たさなかった。Cnr2コンディショナルノックアウトマウスの米国特許を持つWilliam Paterson大学から共同研究機関であっても山梨大学へ海外搬出する許可が現時点で降りていない。

Strategy for Future Research Activity

負荷するストレス種をさらに検証してモデルマウスの最適化を行う。現在のモデルあるいはより適切なモデルを用いて、Cnr2遺伝子をノックアウトしたマウスの解析数を増やし、ストレス負荷下におけるアルコール嗜癖形成を測定する。
Cnr2コンディショナルノックアウトマウスをWilliam Paterson大学にて解析することは許可を受けており、短期渡米にて解析を行う計画を立てている。

Causes of Carryover

昨年度は本学におけるモデルマウスの解析数が少なかったこと、米国共同研究者が特許を持つコンディショナルノックアウトマウスの解析ができなかったこと、iPS細胞樹立が準備中であることから使用額が少なかった。次年度にて当該解析を進めることで予算執行を行う予定である。