Pathophysiology analysis for the development of therapeutic methods for megalencephalic leukoencephalopathy

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K07257
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 下島 圭子 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (30578935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 俊至 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20252851)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 治療法開発 / ゲノム編集

Outline of Annual Research Achievements

皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症（megalencephalic leukoencephalopathy; MLC）は常染色体潜性（劣性）遺伝形式を示す遺伝性大脳白質疾患である。大脳白質が緩徐に障害され、徐々に運動機能などが低下する進行性疾患である。2001年に22番染色体に位置するMLC1が原因遺伝子であることが明らかになった。研究代表者らはこれまで、日本人MLC患者における遺伝子診断に関わるとともに、MLCの指定難病・小児慢性特定疾病への認定に貢献してきた。しかしながら、根本的な治療法は未だ開発されていない。そこで本研究では、日本人のcommon variantであるS93Lをターゲットにした分子治療法開発を目的とした。
MLCにおいては、頭部MRI画像で大脳白質の嚢胞性変化を確認することが診断の根拠となる。大脳皮質がneuronで構成されているのに対して、白質はその軸索を取り巻くoligodendrocyteと支持組織となるastrocyteで構成される。MLCの原因遺伝子であるMLC1はastrocyteでのみ発現していることがわかっている。
研究代表者らのこれまでのMLC1遺伝子解析研究によって、日本人MLC患者においては少なくとも一方のアリルにS93L variantが認められており、S93Lが日本人のcommon variantとなっていることを明らかにした。次に多いのがA275Dである。そこでこの２つのvariantによる病態をまず最初に明らかにすべく、モデル細胞を用いてゲノム編集を行った。
その結果、両variantを順調に作成することができ、現在病態を解析中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

目標どおり日本人で見つかったvariantをゲノム編集で作出することができたため。

Strategy for Future Research Activity

計画どおり作出されたvariantを有する細胞を用いて、ERストレスの有無など、機能的な変化を解析する。そしてその病態に対してそれを解消することができるコンパウンドなどの検索を行う。

Causes of Carryover

当初よりも順調に研究が遂行できたために、予定していた試薬や培地量が少なくなった。
次年度はさらに研究をすすめるために活用する。

Research Products

• [Journal Article] Haploinsufficiency of NKX2-1 is likely to contribute to developmental delay involving 14q13 microdeletions (2024)
  • Author(s): Machida O, Sakamoto H, Shimojima Yamamoto K, Hasegawa Y, Nii S, Okada H, Nishikawa K, Sumimoto S, Nishi E, Okamoto N, Yamamoto T
  • Journal Title: Intractable & Rare Disease Research Volume: 13 Pages: 36-41
  • DOI: 10.5582/irdr.2023.01119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preimplantation genetic testing using comprehensive genomic copy number analysis is beneficial for balanced translocation carriers (2024)
  • Author(s): Yamazaki A, Kuroda T, Kawasak N, Kato K, Shimojima Yamamoto K, Iwasa T, Kuwahara A, Taniguchi T, Takeshita T, Kita Y, Mikami M, Irahara M, Yamamoto T
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 69 Pages: 41-45
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01202-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder (2024)
  • Author(s): Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Ishigaki K, Nagata S, Asano Y, Yamamoto T
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 11 Pages: 2-2
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00262-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of small-sized intrachromosomal segments at the ends of INV-DUP-DEL patterns (2023)
  • Author(s): Shimojima Yamamoto K, Tamura T, Okamoto N, Nishi E, Noguchi A, Takahashi I, Sawaishi Y, Shimizu M, Kanno H, Minakuchi Y, Toyoda A, Yamamoto T
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 68 Pages: 751-757
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01181-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic KCTD3 nonsense variant derived from paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a patient with developmental epileptic encephalopathy and distinctive features (2023)
  • Author(s): Shimojima Yamamoto K, Yoshimura A, Yamamoto T
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 10 Pages: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00250-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Breakpoint analysis for cytogenetically balanced translocation revealed unexpected complex structural abnormalities and suggested the position effect for MEF2C (2023)
  • Author(s): Tamura T, Shimojima Yamamoto K, Imaizumi T, Yamamoto H, Miyamoto Y, Yagasaki H, Morioka I, Kanno H, Yamamoto T
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part A Volume: 191 Pages: 1632-1638
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63182
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Type 2 congenital generalized lipodystrophy by NOTCH2 variant (2023)
  • Author(s): Imaizumi T, Shimomura R, Machida O, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A rare mosaic variant of GJA1 in a patient with neurodevelopmental disorder (2023)
  • Author(s): Shimomura R, Yanagishita T, Ishiguro K, Shichiji M, Sato T, Shimojima Yamamoto K, Ishigaki K, Nagata S, Nagata M, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Homozygous KCTD3 nonsense variant due to UPD associated with syndromic developmental epileptic encephalopathy (2023)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimojima Yamamoto K, Yoshimura A, Kanno H
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel GNAO1 variant identified in a patient with clinically diagnosed as cerebral palsy (2023)
  • Author(s): Machida O, Imaizumi T, Miyamoto Y, Shimomura R, Yanagishita T, Shimojima Yamamoto K, Nagata M, Ishihara Y, Miyashita Y, Asano Y, Yamamoto T
  • Organizer: Human Genetics Asia 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 2番染色体の短腕と長腕の2か所に偶発的に生じた微細欠失による神経発達障害を示した1例 (2023)
  • Author(s): 町田 修, 拜地愛子, 下村里奈, 柳下友映, 永田 智, 下島圭子, 石原康貴, 宮下洋平, 朝野仁裕, 山本俊至
  • Organizer: 第46回日本小児遺伝学会
• [Presentation] MAGI1を含む3p14微細欠失の2例 (2023)
  • Author(s): 町田 修, 柳下友映, 下村里奈, 田村豪良, 下島圭子, 岡本伸彦, 永田 智, 山本俊至
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [Presentation] Potocki-Lupski症候群家族会の支援 (2023)
  • Author(s): 柳下友映, 下村里奈, 町田 修, 山本圭子, 永田 智, 山本俊至
  • Organizer: 第65回日本小児神経学会学術集会