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2023 Fiscal Year Research-status Report

重症先天性好中球減少症における酸化ストレスに着目した病態解明と新規治療薬探索

Research Project

Project/Area Number 23K07291
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

溝口 洋子  広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (30750533)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
KeywordsSCN / iPSC / 酸化ストレス / 小胞体ストレス / 薬剤スクリーニング
Outline of Annual Research Achievements

重症先天性好中球減少症(Severe congenital neutropenia: SCN)は、好中球成熟障害に起因する慢性好中球減少を臨床的特徴とする遺伝性疾患である。従来より、本症の発症に小胞体ストレスの関与が指摘されているが、その病態は依然解明されていない。骨髄において、好中球前駆細胞の成熟障害、細胞死が共通して認められるが、病態解明が進んでいない現状がある。先行研究で、SCNの一型であるELANE異常症患者由来iPS細胞を用いたELANE遺伝子knockout前後の好中球前駆細胞の遺伝子発現解析より、好中球分化障害に酸化ストレスが深く関与する可能性を見出した。本研究ではELANE異常症における好中球分化障害を克服する薬剤の同定を目的とし、272種類の小胞体ストレス関連及び酸化還元関連化合物ライブラリを用いて薬剤スクリーニングを行った。具体的にはSCN患者由来iPSCを顆粒球分化誘導し、好中球前駆細胞を採取した。これらの好中球前駆細胞を96 ウェルプレートに分注し、SCF, IL-3, G-CSFを添加しさらなる好中球分化を行った。好中球分化10日後に各compoundを添加したウェル毎の生細胞数について、代謝活性のある細胞に由来するATPを定量する方法で測定したところ、10種類以上のcompoundsにおいて、対照と比較し3倍以上のATP量の増加を認め、特定のcompoundsがELANE異常症由来顆粒球細胞回復に寄与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に薬剤スクリーニングを施行しておりおおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

生細胞数の改善がみとめられた個々の薬剤について、さらなる検証を行う。

Causes of Carryover

計画が一部変更となり、2025年度に予定していた薬剤スクリーニングを2023年度に行ったため。次年度は各薬剤添加後の酸化還元状態の検証に費用をあてる予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023

All Journal Article (8 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Generation of complex bone marrow organoids from human induced pluripotent stem cells2024

    • Author(s)
      Frenz-Wiessner S, Fairley SD, Buser M, Goek I, Salewskij K, Jonsson G, Illig D, Zu Putlitz B, Petersheim D, Li Y, Chen PH, Kalauz M, Conca R, Sterr M, Geuder J, Mizoguchi Y, Megens RTA, Linder MI, Kotlarz D, Rudelius M, Penninger JM, Marr C, Klein C.
    • Journal Title

      Nature Methods

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41592-024-02172-2

  • [Journal Article] Human genetic defects in SRP19 and SRPRA cause severe congenital neutropenia with distinctive proteome changes2023

    • Author(s)
      Linder Monika I.、Mizoguchi Yoko、Hesse Sebastian、et al.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 141 Pages: 645~658

    • DOI

      10.1182/blood.2022016783

  • [Journal Article] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis2023

    • Author(s)
      Sakura F, Noma K, Asano T, Tanita K, Toyofuku E, Kato K, Tsumura M, Nihira H, Izawa K, Mitsui-Sekinaka K, Konno R, Kawashima Y, Mizoguchi Y, Karakawa S, Hayakawa S, Kawaguchi H, Imai K, Nonoyama S, Yasumi T, Ohnishi H, Kanegane H, Ohara O, Okada S.
    • Journal Title

      PNAS Nexus

      Volume: 2 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgad104

  • [Journal Article] Structural basis of spike RBM-specific human antibodies counteracting broad SARS-CoV-2 variants2023

    • Author(s)
      Shitaoka Kiyomi、Higashiura Akifumi、Kawano Yohei、Yamamoto Akima、Mizoguchi Yoko、Hashiguchi Takao、Nishimichi Norihisa、Huang Shiyu、Ito Ayano、Ohki Shun、Kanda Miyuki、Taniguchi Tomohiro、Yoshizato Rin、Azuma Hitoshi、Kitajima Yasuo、Yokosaki Yasuyuki、Okada Satoshi、Sakaguchi Takemasa、Yasuda Tomoharu
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04782-6

  • [Journal Article] Analyzing mitochondrial respiration of human induced pluripotent stem cell-derived myeloid progenitors using Seahorse technology2023

    • Author(s)
      Fan Yanxin、Mizoguchi Yoko、Tatematsu Megumi、Linder Monika I.、Frenz Stephanie、Choi Jongsu、Klein Christoph
    • Journal Title

      STAR Protocols

      Volume: 4 Pages: 102073~102073

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2023.102073

  • [Journal Article] Human STAT1 gain of function with chronic mucocutaneous candidiasis: A comprehensive review for strengthening the connection between bedside observations and laboratory research2023

    • Author(s)
      Asano Takaki、Noma Kosuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Okada Satoshi
    • Journal Title

      Immunological Reviews

      Volume: 322 Pages: 81~97

    • DOI

      10.1111/imr.13300

  • [Journal Article] Isolated Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to a Novel Duplication Variant of IL17RC2023

    • Author(s)
      Noma Kosuke、Tsumura Miyuki、Nguyen Tina、Asano Takaki、Sakura Fumiaki、Tamaura Moe、Imanaka Yusuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Hayakawa Seiichi、Shoji Takayo、Hosokawa Junichi、Izawa Kazushi、Ling Yun、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Tangye Stuart G.、Ma Cindy S.、Ohara Osamu、Okada Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Immunology

      Volume: 44 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1007/s10875-023-01601-9

  • [Journal Article] Age‐specific incidence of joint disease in paediatric patients with haemophilia: A single‐centre real‐world outcome based on consecutive US examination2023

    • Author(s)
      Mizoguchi Yoko、Tani Chihiro、Aizawa Mika、Tomioka Keita、Shimomura Maiko、Nishimura Shiho、Matsubara Yoshiko、Iwaki Daisuke、Tanaka Kiyoto、Kawaguchi Hiroshi、Nakashima Yuko、Mikami Yukio、Okada Satoshi、Kobayashi Masao
    • Journal Title

      Haemophilia

      Volume: 29 Pages: 1359~1365

    • DOI

      10.1111/hae.14848

  • [Presentation] Successful donor marrow leukocyte infusion for cases with mixed chimerism following RIST from MRDs2024

    • Author(s)
      Yoko Mizoguchi
    • Organizer
      第46回日本造血・免疫細胞療法学会
  • [Presentation] Sever congenital neutropenia2023

    • Author(s)
      Yoko Mizoguchi
    • Organizer
      Klaus Betke Symposium 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 顆粒球減少症(好中球減少症)小児内科55巻増刊号 エキスパートが教える小児の 薬物治療2023

    • Author(s)
      溝口洋子
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      東京医学社
  • [Book] 好中球機能 小児臨床検査ガイド2023

    • Author(s)
      溝口洋子、岡田賢
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 重症先天性好中球減少症(SCN). 原発性免疫不全症候群 診療の手引き 改訂第2版 自己免疫不全・自 己炎症学会編集2023

    • Author(s)
      溝口洋子、岡田賢
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      診断と治療社

URL: 

Published: 2024-12-25  

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