2023 Fiscal Year Research-status Report
多機能プロテアーゼの酵素活性による循環動態制御および心疾患における意義
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23K07550
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
大野 美紀子 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (10583198)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 多機能プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
M16ファミリーに属するメタロプロテアーゼ・ナルディライジン（NRDC）は、欠損マウスの解析から、洞房結節自動能に必須のイオンチャネルの転写制御を介して心拍数を制御することが明らかとなったが、その酵素活性の意義は未だ不明であった。また、患者血清におけるNRDC測定結果から、健常人と比較して急性冠症候群（ACS）、タコツボ型心筋症においてNRDC値の上昇を認めたことから、循環動態制御や心血管疾患の病態にNRDCが関与していることが示唆された(IJC2017)。この先行研究を踏まえ前向き臨床研究を行い、心筋トロポニン陰性のACS発症早期において、血清NRDCが上昇することを確認した。
生体内でのNRDC酵素活性の意義を明らかにするため、酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスを作製した。本ノックインマウスは、NRDC欠損マウスと類似した全身性表現型を呈した。遺伝型背景がC57B6系の場合、ホモ変異体は生後2日目までに全て死亡したため、生後1日齢における酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスの心電図を施行したところ、野生型マウスと比較して有意な徐脈を認めた。さらに、ICR系への戻し交配を行い、6世代目の酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスを解析したところ、一定数の生存成体が得られた。心電図テレメトリーシステムを用いて、成体酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスに対する自由行動下長時間心電図計測及び内因性心拍数計測を行い、野生型と比較して有意な徐脈ならびに内因性心拍数の低下を認めた。また、臓器特異的ノックインマウスの作製を行った。以上より、NRDC酵素活性が循環動態制御において重要な役割を担う可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスにおける循環動態および心臓表現型解析は順調に進行した。一方、野生型マウスを用いた酵素活性阻害薬のスクリーニングについては候補薬を絞り込んでいるところである。心血管疾患モデルを作製するための十分な個体数を得るのに時間を要しているが、並行して臓器特異的ノックインマウスの作製を行い成功しており、概ね順調であると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスは全身性の表現型を呈するため、結果の解釈に体格差を考慮する必要がある。そのため新たに臓器特異的酵素活性欠損変異型NRDCノックインマウスを作製した。今後、本マウスを用いて心疾患モデルでの解析を進める。
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| Causes of Carryover |
新なマウスの製作に時間を要したため、今後これらのマウスの解析に用いるべき費用を次年度に持ち越した。
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[Journal Article] Auxiliary roles of nardilysin in the early diagnosis of acute coronary syndrome: a prospective cohort study, the Nardi-ACS study2024
Author(s)
Ohno M, Shiomi H, Baba O, Yano M, Aizawa T, Nakano-Matsumura Y, Yamagami S, Kato M, Ohya M, Chen PM, Nagao K, Ando K, Yokomatsu T, Kadota K, Kouchi I, Inada T, Valentine C, Kitagawa T, Kurokawa M, Ohtsuru S, Morimoto T, Kimura T, Nishi E
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Journal Title
Internal and Emergency Medicine
Volume: 19
Pages: 649～659
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Utility of atherosclerosis-associated serum antibodies against colony-stimulating factor 2 in predicting the onset of acute ischemic stroke and prognosis of colorectal cancer2023
Author(s)
Li SY, Yoshida Y, Kubota M, Zhang BS, Matsutani T, Ito M, Yajima S, Yoshida K, Mine S, Machida T, Hayashi A, Takemoto M, Yokote K, Ohno M, Nishi E, Kitamura K, Kamitsukasa I, Takizawa H, Sata M, Yamagishi K, Iso H, Sawada N, Tsugane S, Iwase K, Shimada H, Iwadate Y, Hiwasa T
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Journal Title
Frontiers in Cardiovascular Medicine
Volume: 10
Pages: 1042272
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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