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2023 Fiscal Year Research-status Report

多機能ペプチダーゼによる新規エネルギー代謝制御機構の解明と治療応用への展開

Research Project

Project/Area Number 23K07966
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

西 清人  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30749362)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Keywords臓器連関 / 褐色脂肪組織 / 肝細胞
Outline of Annual Research Achievements

申請者は、NRDC欠損マウスがインスリン分泌不全、エネルギー消費亢進、インスリン感受性亢進などを示したことから、エネルギー代謝におけるNRDCの役割を研究し、膵β細胞のNRDCによるインスリン分泌の制御などを明らかにしてきた。一方、エネルギー代謝に重要な役割を果たしている肝臓において、NRDCの役割は不明であった。そのため、申請者は種々の解析を行い、(A) NRDCの発現が、絶食時に亢進、再摂食時や高脂肪高ショ糖食(HFHSD)給餌時に減弱すること、(B) 肝細胞特異的NRDC欠損マウス(LKO)では、BAT熱産生の活性化によりエネルギー消費が亢進し、高脂肪食給餌による体重増加や耐糖能障害が軽減することを明らかにした。
本年度は、以下のような結果を得た。
(1) 肝細胞のNRDC発現を制御する栄養シグナルの解明: LKOと対照マウスから初代培養肝細胞を取得し、培養液中にインスリンなどを添加することで、NRDCの発現が変化するかを解析した。これまでの解析から、インスリンなどの刺激はNRDC発現を大きく変化させないとの結果を得ている。
(2) 肝細胞NRDCによるBAT熱産生・耐糖能制御機構の解明: LKOと対照マウスの肝臓におけるmRNA発現量を網羅的に測定し、分泌タンパクに着目して発現量を比較した。すると、FGF21をはじめとしたいくつかの分泌タンパクの発現量が変動していることがわかった。そして、種々の解析から、LKOの表現系の少なくとも一部にはFGF21が関与している可能性が高いとの結果を得ている。
(3) 肝細胞NRDCを標的とした新規糖尿病治療法の確立: 特殊脂質ナノ粒子による肝臓特異的NRDCノックダウンをおこなったマウスがLKOと同じ表現系を示すかを解析した。それと並行して、NRDCを阻害する化合物のスクリーニングを進めており、阻害活性の高い化合物をいくつか同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、(1) 肝細胞のNRDC発現を制御する栄養シグナルの解明、(2) 肝細胞NRDCによるBAT熱産生・耐糖能制御機構の解明、(3) 肝細胞NRDCを標的とした新規糖尿病治療法の確立、の3つを目的としているが、それぞれについて【研究実績の概要】に示したような研究成果が得られているため、おおむね順調と評価した。

Strategy for Future Research Activity

(1) 肝細胞のNRDC発現を制御する栄養シグナルの解明: 未検討の栄養素、栄養シグナルについて検討を進める。
(2) 肝細胞NRDCによるBAT熱産生・耐糖能制御機構の解明: FGF21以外の分泌タンパクで、LKOの表現型に関与するものがないかの解析を進める。また、NRDCによるFGF21発現制御機構の詳細を明らかにする。
(3) 肝細胞NRDCを標的とした新規糖尿病治療法の確立: スクリーニングによって絞り込んだ化合物について、培養細胞などでの検討を進める。

Causes of Carryover

進捗に即して実験内容を組みかえたため、残額が生じた。
残額については、次年度に行われる後ろ倒しした実験に使用予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] ワシントン大学/カリフォルニア大学ロサンゼルス校/シンシナティ大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      ワシントン大学/カリフォルニア大学ロサンゼルス校/シンシナティ大学
  • [Journal Article] Nardilysin determines hematopoietic stem cell fitness by regulating protein synthesis2024

    • Author(s)
      Oshima Shinichiro、Sinha Rahul、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Eto Koji、Takaori-Kondo Akifumi、Nishi Eiichiro、Yamamoto Ryo
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 693 Pages: 149355~149355

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.149355

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Null mutation of exocyst complex component 3-like does not affect vascular development in mice2024

    • Author(s)
      Takashima Satsuki、Okamura Eiichi、Ichiyama Yusuke、Nishi Kiyoto、Shimizu Akio、Watanabe Chisato、Muto Masanaga、Matsumoto Shoma、Tsukiyama-Fujii Setsuko、Tsukiyama Tomoyuki、Ogita Hisakazu、Nishi Eiichiro、Ohji Masahito、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Mizuno Seiya、Mizutani Ken-ichi、Ema Masatsugu
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 73 Pages: 93~100

    • DOI

      10.1538/expanim.23-0105

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Branched-chain keto acids inhibit mitochondrial pyruvate carrier and suppress gluconeogenesis in hepatocytes2023

    • Author(s)
      Nishi Kiyoto、Yoshii Akira、Abell Lauren、Zhou Bo、Frausto Ricardo、Ritterhoff Julia、McMillen Timothy S.、Sweet Ian、Wang Yibin、Gao Chen、Tian Rong
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Pages: 112641~112641

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112641

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] NRDC in vascular smooth muscle cells controls vascular contraction and blood pressure via the regulation of calcium mobilization2024

    • Author(s)
      Mend Amar Batbaatar, Mikiko Ohno, Takeshi Kinoshita, Kiyoto Nishi, Shinya Ikeda, Eiichiro Nishi
    • Organizer
      第33回日本循環薬理学会年会
  • [Presentation] M16メタロエンドペプチダーゼによる洞機能制御機構2024

    • Author(s)
      大野 美紀子, 松浦 博, 西 清人,糀谷 泰彦, 牧山 武,池田 真也, 西 英一郎
    • Organizer
      第33回日本循環薬理学会年会
  • [Presentation] 分岐鎖アミノ酸代謝産物による ヒ? ルヒ? ン酸代謝制御機構の解明2024

    • Author(s)
      西 清人,大野 美紀子,西 英一郎, Rong Tian
    • Organizer
      第33回日本循環薬理学会年会
  • [Presentation] Nardilysin in vascular smooth muscle cells regulates vascular contraction and blood pressure2024

    • Author(s)
      Batbaatar Mend Amar, Mikiko Ohno, Kiyoto Nishi, Shinya Ikeda, and Eiichiro Nishi
    • Organizer
      第8回Neuro-Vascular研究会
  • [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates diet-induced thermogenesis via the modulation of brown adipose tissue activity2023

    • Author(s)
      Kiyoto Nishi, Hirotaka Iwasaki, Mikiko Ohno and Eiichiro Nishi
    • Organizer
      12th General Meeting of the International Proteolysis Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NRDC in vascular smooth muscle cells regulates vascular contraction and blood pressure2023

    • Author(s)
      Mend Amar Batbaatar, Mikiko Ohno, Takeshi Kinoshita, Kiyoto Nishi, Eiichiro Nishi
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • [Presentation] ナルディライジンに着目した自己免疫性肝炎の病態解明2023

    • Author(s)
      吉田 晋也,西 清人,里岡 大樹,大野 美紀子,平田 多佳子,安藤 朗,西 英一郎 西 清人 大野 美紀子 西 英一郎
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • [Presentation] ナルディライジンの酵素活性阻害薬のスクリーニング佐野芳珠季,西清人,大野美紀子,西英一郎 大野 美紀子 西 清人 西 英一郎2023

    • Author(s)
      佐野芳珠季,西清人,大野美紀子,西英一郎 大野 美紀子 西 清人 西 英一郎
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • [Presentation] ナルディライジンによる循環動態制御機構2023

    • Author(s)
      大野 美紀子,西 清人,西 英一郎
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • [Presentation] Enzymatic activity of nardilysin plays significant roles in the regulation of central nervous system activity2023

    • Author(s)
      Mikiko Ohno, Shigeyuki Esumi, Tetsuya Obayashi, Takayuki Fujii, Kiyoto Nishi, Shinya Ikeda, Eiichiro Nishi
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates brown adipose tissue activity2023

    • Author(s)
      Kiyoto Nishi、Hirotaka Iwasaki、Mikiko Ohno、Eiichiro Nishi
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] ナルディライジンは制御性T細胞を介して自己免疫性肝炎に関与する2023

    • Author(s)
      吉田 晋也、里岡 大樹、西 清人、大野 美紀子、平田 多佳子、安藤 朗、西 英一郎
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会

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Published: 2024-12-25  

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