2023 Fiscal Year Research-status Report
Trajectories of liver histology on drug intervention in NAFLD associated with diabetes
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23K08004
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹下 有美枝 金沢大学, 医学系, 准教授 (40507042)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Keywords | 非アルコ－ル性脂肪性肝疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NAFLDは糖尿病、脂質異常症、高血圧、肥満症などを合併するだけでなく、NASHを経て肝硬変、肝がんに至る。糖尿病患者にNAFLD・NASHが高率であること、糖尿病合併NAFLDの肝がん発生リスクは2.16倍に及ぶこを報告した。このため、NAFLDを伴う糖尿病患者の治療では、糖尿病の治療に加えて肝臓そのものに対する適切な治療法が模索されている。肝臓は糖代謝の中心をなす臓器であるが、糖尿病治療薬によってNAFLDの肝臓病理が変化する場合、その糖代謝に及ぼす影響は不明である。しかしながら、両者の関連を解析するためには、糖尿病治療前後における肝組織と人工膵臓を用いた解析が必要であるため、これまでは多数の症例を用いた系統的な解析が行われてこなかった。
2型糖尿病を有するNAFLD患者に対して連続肝生検を行い、肝臓の線維化に寄与する因子はHbA1c低下およびインスリン治療であることを明らかにした。NAFLD伴う2型糖尿病患者40例を対象にSGLT-2阻害薬とスルホニル尿素（SU）薬が肝臓病理所見に及ぼす影響について、連続肝生検を行うRCT研究を報告した。SGLT-2阻害薬とSU薬は、ともにHbA1cを同等に有意に低下させたが、SGLT2阻害薬群でのみ、肝酵素・体重・肝臓病理スコアが有意に低下した。さらに、48週間のSGLT-2阻害薬介入による肝線維化の改善率は60％であり、既報に比し高い改善率を示した。この結果は、糖尿病治療薬が、糖尿病を改善するだけでなく、線維化を含めたNAFLDの組織像を改善させることを示したものであった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NAFLDを伴う糖尿病患者の連続肝生検組織を用いて、NAFLDの病理所見と肝臓の発現遺伝子の変化、および臓器特異的インスリン感受性を含む糖尿病の病態とを経時的に解析することによって、学術的な問いであるNAFLDを伴う糖尿病患者の病態と臨床経過を明らかにするとともに、糖尿病とNAFLDを改善する適切な薬物療法について研究遂行していく。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖尿病治療薬がNAFLDの病理を改善する作用点について、病理と発現遺伝子の解析を行い、糖尿病を背景とするNAFLDの進展阻止に資する基盤研究を行う。
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| Causes of Carryover |
民間助成金に採択され、研究資金に余裕ができたため、次年度使用額が生じた。今後、肝臓のRNAseq発現遺伝子の変化と関連する糖尿病の病態解明と細胞クラスタ－ごとの発現遺伝子リストを用いたenrichment解析のための予算に充てる予定である。
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[Journal Article] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice2024
Author(s)
Abuduyimiti Tuerdiguli、Goto Hisanori、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tanida Ryota、Kamoshita Kyoko、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Iba Tomohiro、Naito Hisamichi、Honda Masao、Harada Kenichi、Yamamoto Yasuhiko、Takamura Toshinari
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Journal Title
The American Journal of Pathology
Volume: 194
Pages: 693～707
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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