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2023 Fiscal Year Research-status Report

The elucidation of pathogenesis of beta cell plasticity associated with dedifferentiation in diabetes mellitus

Research Project

Project/Area Number 23K08011
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

田部 勝也  山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00397994)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Keywords膵β細胞 / 脱分化 / Wfs1遺伝子 / 糖尿病 / Wolfram症候群
Outline of Annual Research Achievements

糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞不全の成因としてβ細胞系譜障害とそれに続く脱分化が明らかにされ、ヒトの糖尿病でも注目されている。本研究は、脱分化を明瞭に示すウォルフラム症候群のモデル動物Wfs1欠損マウスにおける脱分化誘導機構と鍵分子の同定を目的とする。高血糖を呈さない若齢Wfs1欠損マウスの単離膵島を用いたRNA-sequenceより小胞体ストレス関連遺伝子の発現亢進、β細胞系譜遺伝子群の発現低下および幹細胞および内分泌前駆細胞遺伝子の発現亢進を確認した。組織レベルでも前駆細胞マーカーであるNeurog3、Aldh1a3およびCD81の出現を確認した。β細胞をYFPで永久標識し系譜解析を行ったところ、Wfs1欠損β細胞が進行性にインスリン産性能を失い、小胞体ストレス応答分子であるBip発現とeIF2αのリン酸化が減少した。すなわち、インスリン産性能を失った脱分化β細胞における小胞体ストレスの軽減が推察された。また、ATAC-sequenceにおいて、インスリン遺伝子、系譜マーカーである転写因子MafAやPdx1遺伝子の転写調節領域におけるクロマチン構造変化が明らかになった。一方、Wfs1欠損マウスのβ細胞ではストレス応答分子Txnipの発現が増強しており、脱分化誘導におけるTxnipの役割を明らかにするためにWfs1:Txnip二重欠損マウス(DKO)を樹立した。このマウスでは脱分化抑制とともにインスリン分泌能が維持され、遺伝的系譜解析において機能的β細胞の保持が示された。以上の結果より、Wfs1欠損マウスでは小胞体ストレス亢進と関連しβ細胞脱分化が誘導され、その過程でTxnipが鍵となる役割を担っていることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

作業仮説に矛盾しない研究成果を得ており網羅的ゲノム機能解析を計画通りに進めることができた。細胞内エネルギー代謝変化に基づく脱分化機構とそこでのTxnipの役割の解析にも着手している。以上より、研究を遅滞なく進められており概ね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

現時点で研究計画に修正を要す点はななく計画に従い研究を進めていく。脱分化誘導機構について小胞体ストレスによる細胞内エネルギー代謝への影響に焦点をあて解明を行う。単離膵島におけるATP産生能とともに酸化的解糖、脂肪酸代謝、アミノ酸代謝および代謝呼吸をフラックスアナライザーを用いて解析しWfs1欠損β細胞におけるエネルギー代謝変化とエネルギー基質特異性を解明する。さらに、エネルギー代謝異常に対するTxnip欠損の効果を解明し、脱分化抑制との因果関係を明らかにする。一方、β細胞脱分化に対するGLP-1の効果を系譜解析を行い明らかにし、膵組織におけるNeurog3, Aldh1a3、MafAの発現をTxnipの発現変化とともに解析する。また、独自に構築した2型糖尿病患者の外科切除膵組織アーカイブを用いて脱分化細胞の病理学的特性と非内分泌細胞への細胞運命転換を解析し希少疾患であるウォルフラム症候群と2型糖尿病におけるβ細胞の病態の共通性を解明する。

Causes of Carryover

その他として計上した予算についてほぼ予定通りに使用した。一方、研究が順調に進展したため分子生物学的試薬や動物飼育費として予定した支出を抑えることが可能であった。さらに、網羅的解析では委託解析を行う予定であったが、施設内機器を使用することにより実験費用を大幅に抑えることが可能となった。次年度において細胞培養および分子生物学試薬購入と動物飼育費用に充て実験の効率化とともに当初予定していなかった実験を行うなどにより研究の拡充を図る。また、論文の出版費用にも充てる予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Comprehensive overview of disease models for Wolfram syndrome: toward effective treatments2024

    • Author(s)
      Morikawa Shuntaro、Tanabe Katsuya、Kaneko Naoya、Hishimura Nozomi、Nakamura Akie
    • Journal Title

      Mammalian Genome

      Volume: 35 Pages: 1~12

    • DOI

      10.1007/s00335-023-10028-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective proteasome degradation of C‐terminally‐truncated human WFS1 in pancreatic beta cells2023

    • Author(s)
      Tokuma Hiraku、Sakano Daisuke、Tanabe Katsuya、Tanizawa Yukio、Shiraki Nobuaki、Kume Shoen
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 13 Pages: 1405~1414

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13674

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hachimijiogan, a traditional herbal medicine, modulates adipose cell function and ameliorates diet-induced obesity and insulin resistance in mice2023

    • Author(s)
      Kagawa Syota、Tanabe Katsuya、Hiromura Makoto、Ogawa Kakuyou、Koga Takayuki、Maeda Takahiro、Amo-Shiinoki Kikuko、Ochi Hiroyuki、Ichiki Yui、Fukuyama Shogo、Suzuki Saori、Suizu Natsuki、Ohmine Takaaki、Hamachi Sakurako、Tsuneki Hiroshi、Okuya Shigeru、Sasaoka Toshiyasu、Tanizawa Yukio、Nagashima Fumihiro
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 14 Pages: 1167934

    • DOI

      10.3389/fphar.2023.1167934

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of multiple glucagonomas with no clinical manifestations of excess glucagon despite hyperglucagonemia2023

    • Author(s)
      Amano Shogo、Suenaga Shigeyuki、Hamamoto Kaori、Yada Shoko、Tsuyama Takanori、Shinoda Shuhei、Tanaka Yuya、Takemoto Yoshihiro、Harada Eijiro、Tanabe Katsuya、Asahara Shunichiro、Hoshii Kazunobu、Takami Taro
    • Journal Title

      DEN Open

      Volume: 3 Pages: e230

    • DOI

      10.1002/deo2.230

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] グルカゴン研究の歩みとこれからの展開:グルカゴン受容体異常症の臨床像と病態2023

    • Author(s)
      田部 勝也, 椎木 幾久子, 奥屋 茂, 谷澤 幸生
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術総会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 血糖制御と臓器間コミュニケーション:神経ネットワークを介した膵α細胞量の調節2023

    • Author(s)
      椎木 幾久子, 田部 勝也, 井泉 知仁, 吉村 充弘, 西村 渉, 今井 淳太, 奥屋 茂, 上田 陽一, 片桐 秀樹, 谷澤 幸生
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術総会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Txnip preserves innate BAT thermogenic function in mice2023

    • Author(s)
      Zou Meng, 田部 勝也, 椎木 幾久子, 河野 大輔, 田口 昭彦, 奥屋 茂, 北村 忠弘, 増谷 弘, 谷澤 幸生
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵β細胞におけるmTORC1活性化は膵外分泌細胞への分化を誘導する2023

    • Author(s)
      清家 雅子, 淺原 俊一郎, 木村 真希, 鈴木 宏隆, 横井 愛紗, 椎木 幾久子, 田部 勝也, 木戸 良明, 小川 渉
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Txnip preserves brown fat innate thermogenic capacity2023

    • Author(s)
      鄒朦, 田部勝也, 椎木幾久子, 河野大輔, 香川正太, 田口昭彦, 池田賢司, 山田哲也, 奥屋茂, 北村忠弘, 増谷弘, 谷澤幸生
    • Organizer
      第34回分子糖尿病学シンポジウム
  • [Presentation] 膵β細胞におけるmTORC1活性化が膵島可塑性に及ぼす影響の検討2023

    • Author(s)
      木戸希, 淺原俊一郎, 清家雅子, 椎木幾久子, 田部勝也, 水上浩哉, 木戸良明, 小川渉
    • Organizer
      第34回分子糖尿病学シンポジウム
  • [Presentation] 妊娠後期の非腫瘍性下垂体卒中による汎下垂体機能低下症の一例2023

    • Author(s)
      中林 容子, 淀川 拓馬, 秋山 優, 田部 勝也, 太田 康晴
    • Organizer
      第33回臨床内分泌代謝Update
  • [Presentation] 膵β細胞におけるmTORC1活性化が膵島可塑性に及ぼす影響の検討2023

    • Author(s)
      清家雅子, 淺原俊一郎, 木村真希, 鈴木宏隆, 横井愛紗, 椎木幾久子, 田部勝也, 木戸良明, 木戸良明, 小川渉
    • Organizer
      第36回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Presentation] 膵β細胞におけるmTORC1活性化が膵島可塑性に及ぼす影響の検討2023

    • Author(s)
      淺原 俊一郎, 清家 雅子, 横井 愛紗, 鈴木 宏隆, 椎木 幾久子, 田部 勝也, 木戸 良明, 小川 渉
    • Organizer
      第58回日本臨床分子医学会学術総会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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