Causes and preventions of the effects of skeletal muscle on perioperative cognitive dysfunction based on mitochondrial function

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K08344
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 合谷木 徹 東京医科大学, 医学部, 教授 (30302277)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内野 博之 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (60266476) ; 柴田 勝一郎 東京医科大学, 医学部, 助教 (70869429) ; 柿沼 孝泰 東京医科大学, 医学部, 臨床講師 (80366111) ; 魚島 直美 東京医科大学, 医学部, 臨床助教 (20792211)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Keywords: PND / サルコペニア / BDNF / ミトコンドリア / 神経炎症

Outline of Annual Research Achievements

手術患者の高齢化により、周術期認知機能障害（PND）は死亡率や合併症増加による生産性低下のため予防法の解明が重要な課題である。高齢者特有のサルコペニアは術後合併症を増加させるが、PNDとの関連は不明である。これまで、若年ラットで術前の骨格筋量減少が海馬の脳由来神経栄養因子（BDNF）と神経新生の低下によりPNDを増悪させることを見いだした。その後、骨格筋減少を術前に運動（トレッドミル）により改善させると、神経新生とBDNFが増加しPNDが改善した。本研究では、骨格筋量減少によるPND増加の原因として、ミトコンドリアのｍPTPに重要なシクロフィリン（Cyp）DとSirtuin3による保護機構との連関でミトコンドリア活性酸素種の発現からNLRP3インフラマソームに与える影響によるマイトファジー、パイロトーシスが関与しているか、CypDノックアウトマウスを用いて検討する。今年度は、ノックアウトマウスを使用する前に、通常マウスでの実験系を整えることを行った。まずは、手術手技の習得のため、30％酸素と3%セボフルラン吸入の自発呼吸下で肝左外側葉切除及び3分間腸間膜牽引を施行し2時間麻酔暴露させた。PNDに影響を与えられるように、侵襲程度を調整することに時間を要した。その後、尾懸垂マウスの代わりに高齢マウスを用いて、筋力低下モデルを使用しているところである。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

マウスでの実験系の構築のため、手術手技の習得や環境整備に予想外に時間を要した。尾懸垂モデル作成のための環境整備が難しい面があるので、高齢マウスを使用して代用することにした。

Strategy for Future Research Activity

筋力低下マウスモデルを高齢マウスを用いることで、代用し、全身麻酔下の手術（腸管露出、肝臓結紮）を施行した後にミトコンドリア関連の神経炎症にどう影響するか、主にバイオマーカーを主体に検討を実施していく。

Causes of Carryover

機器購入経費を次年度にくり越したため、繰越金が生じた。