血管新生における管腔形成能を喪失させる化合物探索による加齢黄斑変性の治療開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K09026
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 尾崎 充彦 鳥取大学, 医学部, 准教授 (40325006)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: MTA1/S100A4阻害 / 新規血管新生阻害効果

Outline of Annual Research Achievements

既存の血管新生阻害剤が標的とする分子メカニズムとは異なる血管新生に関わる機序を新たな標的とした新規血管新生阻害剤開発を目的として、MTA1-S100A4 複合体形成を阻害する化合物の探索を実施した。探索には4段階のスクリーニング系を用い、令和5年度は1次スクリーニングの実施および2次スクリーニングの着手を計画した。
具体的には、1次スクリーニングとして創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS：大阪大学薬学研究科創薬サイエ ンス研究支援拠点)より入手した1134種の低分子化合物を対象としてAlphaScreen測定系による解析を実施し、MTA1-S100A4 複合体形成の阻害効率を定量評価した。20μMの 化合物添加により再現性をもって蛍光量を1/2以下に抑制した化合物を10種見い出し、ヒット化合物とした。さらにこの10種の化合物を対象に添加濃度を段階的に低下させ、MTA1-S100A4 複合体形成の阻害効率を定量評価したところ、10種の化合物の内2種は低濃度(nMオーダー)においても抑制効果を示すことを明らかにした。この2種を含む10種のヒット化合物を用い、2次スクリーニングとしてin vitroで血管内皮細胞の管腔様構造形成を評価するアッセイに着手した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度内に1134種の化合物を用いた1次スクリーニングを全て終了することができ、既に2次スクリーニングを開始しているから。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度前半で2次スクリーニングを終了させるとともに、順次3次スクリーニングであるin vivoでの血管新生阻害効果を評価するアッセイに着手する。また、令和6年度後半には、令和7年度における病態モデル動物を用いた評価系の準備に着手する。