口蓋癒合後の口蓋裂発生機序に関する研究ーBARX１に着目してー

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K09325
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 井村 英人 愛知学院大学, 歯学部, 講師 (10513187)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 聡 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (30468996) ; 平田 あずみ 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (40263587) ; 佐久間 千里 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (40849709) ; 吉田 磨弥 (大野磨弥) 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (70760718)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 口蓋裂 / 離開 / IRF6 / GREM1

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、胎生期に左右の口蓋突起が癒合し、口蓋が一旦形成された後に、癒合部が解離して口蓋裂が発症するという、従来の概念とは異なる口蓋裂の発症機構を見出してきた。GWASにおいてゲノムワイドな有意性が示唆されている非症候性の口蓋裂における関連リスク因子として報告されたGREM1、TP3、IRF6について研究を行った。
GREM1は細胞内でBMP4前駆体に結合し、BMP4の分泌を阻止し、その結果、GREM1とBMP4の相互作用を作り出すことができる。GREM1はまた、SHH-GREM1-FGFのフィードバックループにおける役割を持つ。FGF（線維芽細胞増殖因子）は、細胞増殖、遊走、分化、有糸分裂、血管新生、胚形成、創傷治癒に関与している。FGFシグナル伝達経路は、口蓋形成を含む複数の発生過程を制御している。
我々は527人のベトナム人のNSOFC（非症候性顔面裂）の表現型について、ハプロタイプ解析と組み合わせた症例および家族ベースの評価を行った。NSOFCおよびその表現型の病因におけるIRF6、TP63およびGREM1の変異体の役割を調査した。ベトナム人におけるTP63とGREM1の顎顔面裂疾患への直接的な関与を支持するものではなかった。しかし、IRF6 rs2235375とNSCLP（非症候性口唇口蓋裂）およびNSCL/P（非症候性口唇裂および口蓋裂）との関連を示す結果として、G対立遺伝子とNSCL/Pとの有意な過剰伝達を示した。また、NSCL/Pと関連するIRF6の新規遺伝子座（rs846810）、NSCL/PおよびNSOFCと関連するrs2235375-rs846810ハプロタイプ（G-GおよびC-A）を同定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

口蓋裂に関連する遺伝子研究において、成果が出ており、今後も成果につながることが期待されるため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、口蓋裂や口唇裂の関連遺伝子について検索を進め、ヒト遺伝子との関連について調査を進めていきたいと考えている。

Causes of Carryover

本年度は、DNA抽出に時間がかかったが、次年度には、DNAの解析が始まるため、繰り越した。

Research Products

• [Journal Article] Association between IRF6, TP63, GREM1 Gene Polymorphisms and Non-Syndromic Orofacial Cleft Phenotypes in Vietnamese Population: A Case-Control and Family-Based Study. (2023)
  • Author(s): Pham LNG, Niimi T, Suzuki S, Nguyen MD, Nguyen LCH, Nguyen TD, Hoang KA, Nguyen DM, Sakuma C, Hayakawa T, Hiyori M, Natsume N, Furukawa H, Imura H, Akashi J, Ohta T, Natsume N.
  • Journal Title: Genes (Basel) Volume: 14(11) Pages: 1995
  • DOI: 10.3390/genes14111995
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 口蓋形成術後の鼻咽腔閉鎖機能の獲得状況に関する調査 (2023)
  • Author(s): 井村 英人, 新美 照幸, 吉田 磨弥, 森 明弘, 佐久間 千里, 伊東 雅哲, 秋山 泰範, 北川 健, 早川 統子, 井上 千佐子, 相原 善子, 森 智子, 辻内 史恩, 古川 博雄, 夏目 長門
  • Organizer: 日本口蓋裂学会
• [Presentation] 愛知学院大学歯学部附属病院口唇口蓋裂センターにおける出生前カウンセリングの現状 2012-2022年報告 (2023)
  • Author(s): 佐久間 千里, 井村 英人, 吉田 磨弥, 北川 健, 伊東 雅哲, 秋山 泰範, 秋山 友樹, 三輪 亮輔, 夏目 長奈, 南 克浩, 新美 照幸, 古川 博雄, 夏目 長門
  • Organizer: 日本口蓋裂学会