Development of inhibitors for amyloid peptide aggregation based on peptidomimetics

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K14318
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 小早川 拓也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (30801526)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: アルツハイマー型認知症 / アミロイドβペプチド / ペプチドミメティック / クロロアルケン型ジペプチドイソスター / 中分子創薬

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の発症はアミロイドβ（Aβ）ペプチドの凝集に伴う神経毒性によるものが有力視されており、凝集阻害可能なペプチド性リード化合物も報告されている。しかし、現在までにAβの凝集阻害をするペプチドを起源とした有効な機能性分子の創製には至っていない。
この状況下、当該年度はペプチドの有する生理活性の発現に関与する構造を維持しつつ、欠点を補うことができる構造変換・修飾する方法論の開拓を試みた。具体的な分子設計として、ペプチド結合の基底状態の模倣体となるように“クロロアルケン型ジペプチドイソスター（CADI）”を考案した。
設計を行ったCADIは2種類の戦略によって合成することに成功した。1種類目は、N末端アミノ酸に相当するユニットからC末端側へと逐次的にビルディングブロックを伸長していく“直線的合成法”である。また、2種類目は対照的に、N末端とC末端アミノ酸に相当するビルディングブロックをコンジュゲートさせて誘導する“収束的合成法”の開発に成功した。
開発した2種類の合成戦略を適用することによって、多種多様なペプチドミメティックとなるCADIの創製に至っている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

下記の点が区分理由である。
・ペプチドミメティックの分野において“直線的合成法”および“収束的合成法”の概念を基盤とした網羅的かつ合理的に開発研究している例は皆無であり、本アプローチは世界に先駆けている。
・他の研究グループによる報告事例では合成困難であったペプチドミメティックの創製に成功した。
・当該年度に見出した合成戦略を活用することによって、多種多様な誘導体合成が可能となった。

Strategy for Future Research Activity

当該年度の研究実績により、“直線的合成法”および“収束的合成法”の概念のもとにペプチドミメティック（クロロアルケン型ジペプチドイソスター）を円滑に合成可能であることを明らかとした。
本成果を踏まえて、次年度では、アミロイドβ凝集阻害活性を示すペプチド等に本ペプチドミメティックを導入することで、活性の寄与や凝集阻害機構などの知見を得る方針である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health (NIH)/National Cancer Institute (NCI)(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Institutes of Health (NIH)/National Cancer Institute (NCI)
• [Journal Article] Development of Small-Molecule Anti-HIV-1 Agents Targeting HIV-1 Capsid Proteins (2024)
  • Author(s): Kobayakawa Takuya、Yokoyama Masaru、Tsuji Kohei、Boku Sayaka、Kurakami Masaki、Fujino Masayuki、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Nishimura Soshi、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Bolah Peter、Kotani Osamu、Murakami Tsutomu、Sato Hironori、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Pages: 41～47
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00618
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Two-Photon Excitation to 8-Azacoumarin Derivatives as Photolabile Protecting Groups (2024)
  • Author(s): Kobayakawa Takuya、Takano Hikaru、Ishii Takahiro、Bolah Peter、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nomura Wataru、Furuta Toshiaki、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Pages: 311～312
  • DOI: 10.1248/cpb.c24-00013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity (2023)
  • Author(s): Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Matsuda Kouki、Tsuji Kohei、Ohashi Nami、Nakahata Shingo、Noborio Airi、Yoshimura Kazuhisa、Mitsuya Hiroaki、Maeda Kenji、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: European Journal of Medicinal Chemistry Volume: 256 Pages: 115449～115449
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115449
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of anti-HBV agents targeting HBV capsid proteins (2023)
  • Author(s): Kobayakawa Takuya、Amano Masayuki、Nakayama Miyuki、Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Masao、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: RSC Medicinal Chemistry Volume: 14 Pages: 1973～1980
  • DOI: 10.1039/d3md00258f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-Activity Relationship Studies of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors Containing 4-Fluorobenzothiazole-2-carbonyl Moieties (2023)
  • Author(s): Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Higashi-Kuwata Nobuyo、Shinohara Kouki、Azuma Chika、Miura Yutaro、Nakano Hiroki、Wada Naoya、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 66 Pages: 13516～13529
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00777
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exploratory Studies of Effective Inhibitors against the SARS-CoV-2 Main Protease by Halogen Incorporation and Amide Bond Replacement (2023)
  • Author(s): Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Ishii Takahiro、Higashi-Kuwata Nobuyo、Azuma Chika、Shinohara Kouki、Miura Yutaro、Yamamoto Kenichi、Nishimura Soshi、Hattori Shin-ichiro、Bulut Haydar、Mitsuya Hiroaki、Tamamura Hirokazu
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 71 Pages: 879～886
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00562
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼを標的とした高抗ウイルス活性を有する低分子阻害剤の創製 (2024)
  • Author(s): 篠原 功紀，鍬田 伸好，辻 耕平，石井 貴大，小早川 拓也，服部 真一朗，岸本 直樹，高宗 暢暁，三隅 将吾，Haydar Bulut，林 宏典，満屋 裕明，玉村 啓和
  • Organizer: 日本薬学会第144回年会
• [Presentation] HIV-1外被タンパク質gp41を標的とする二価型膜融合阻害剤の創製 (2024)
  • Author(s): 西村 壮史, 小早川 拓也, 辻 耕平, 村上 努, 玉村 啓和
  • Organizer: 日本薬学会第144回年会
• [Presentation] HIV-1カプシドタンパク質の構造を起点とした低分子型抗HIV-1剤の創製 (2024)
  • Author(s): 町田 沙穂, 小早川 拓也, 横山 勝, 藤野 真之, 金子 萌美, 倉上 真樹, 朴 清香, 大西 立人, 小谷 治, 辻 耕平, 村上 努, 佐藤 裕徳, 玉村 啓和
  • Organizer: 日本薬学会第144回年会
• [Presentation] HIV侵入阻害剤としてのポリエチレングリコールと低分子CD4ミミックのハイブリッド化合物の創製 (2024)
  • Author(s): 黒田 悠貴, 小早川 拓也, 辻 耕平, 紺野 奇重, 大橋 南美, 増田 亜美, 三浦 裕太郎, 桑田 岳夫, 吉村 和久, 三浦 智行, 原田 恵嘉, 松下 修三, 玉村 啓和
  • Organizer: 日本薬学会第144回年会
• [Presentation] アミロイドbeta凝集阻害剤を指向したクロロアルケン型ペプチドミメティックの創製 (2024)
  • Author(s): 山本 賢一、小早川 拓也、東 知佳、渡邉 優基、辻 耕平、玉村 啓和
  • Organizer: 日本薬学会第144回年会
• [Presentation] 抗HIV剤から抗SARS-CoV-2阻害剤へーメインプロテアーゼ阻害剤の創製 (2023)
  • Author(s): 辻 耕平, 石井 貴大, 小早川 拓也, 鍬田 伸好, 篠原 功紀, 東 知佳, 林 宏典, 三隅 将吾, Haydar Bulut, 岡村 匡史, 満屋 裕明, 玉村 啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第17回年会
• [Presentation] フッ素置換を基盤としたSARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害剤の創製 (2023)
  • Author(s): 篠原 功紀, 鍬田 伸好, 辻 耕平, 石井 貴大, 小早川 拓也, 服部 真一朗, 岸本 直樹, 高宗 暢暁, 三隅 将吾、Haydar Bulut, 林 宏典, 満屋 裕明, 玉村 啓和
  • Organizer: 創薬懇話会2023 湯河原
• [Presentation] クロロアルケン型ジペプチドイソスターの合成法の開発とその応用研究 (2023)
  • Author(s): 山本 賢一, 小早川 拓也, 東 知佳, 渡邉 優基, 辻 耕平, 玉村 啓和
  • Organizer: 創薬懇話会2023 湯河原
• [Presentation] Hybrid molecules of CD4 mimic and HIV-1 fusion inhibitors (2023)
  • Author(s): Yutaro Miura, Rongyi Wang, Kohei Tsuji, Yishan Liu, Takuya Kobayakawa, Kazuhisa Yoshimura, Shuzo Matsushita, Shigeyoshi Harada, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Structure-Activity Relationship Studies of DAG-lactone Derivatives with HIV-1 Latancy Reversing Activity (2023)
  • Author(s): Takahiro Ishii, Takuya Kobayakawa, Kouki Matsuda, Kohei Tsuji, Nami Ohashi, Kazuhisa Yoshimura, Hiroaki Mitsuya, Kenji Maeda, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Design and Synthesis of SARS-CoV-2 Mpro Inhibitors Containing Flurine Atoms and Amide Surrogates (2023)
  • Author(s): Takahiro Ishii, Kohei Tsuji, Takuya Kobayakawa, Nobuyo Higashi-Kuwata, Chika Azuma, Kouki Shinohara, Yutaro Miura, Hironori Hayashi, Haydar Bulut, Shogo Misumi, Hiroaki Mitsuya, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 26th Korean Peptide Protein Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Double target inhibitors of HIV-1 entry based on hybrid molecules of CD4 mimics and HIV-1 gp41-related peptides (2023)
  • Author(s): Yutaro Miura, Rongyi Wang, Kohei Tsuji, Yishan Liu, Takuya Kobayakawa, Kazuhisa Yoshimura, Shuzo Matsushita, Shigeyoshi Harada, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 26th Korean Peptide Protein Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] クロロアルケン型ジペプチドイソスターの合成法とその生物学的応用 (2023)
  • Author(s): 山本 賢一, 小早川 拓也, 東 知佳, 辻 耕平, 玉村 啓和
  • Organizer: 第55回若手ペプチド夏の勉強会
• [Presentation] フッ素化及びチオアミド置換を活用した新規SARs-CoV-2メインプロテアーゼ阻害剤の創製 (2023)
  • Author(s): 篠原 功紀, 鍬田 伸好, 辻 耕平, 石井 貴大, 小早川 拓也, 服部 真一郎, 岸本 直樹, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, Haydar Bulit, 林 宏典, 満屋 裕明, 玉村 啓和
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] クロロアルケン型ジペプチドイソスターの新規合成法の開発とその応用研究 (2023)
  • Author(s): 山本 賢一, 小早川 拓也, 東 知佳, 辻 耕平, 玉村 啓和
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] HIV-1外被タンパク質gp41を標的とする二価型膜融合阻害剤の創製 (2023)
  • Author(s): 西村 壮史, 小早川 拓也, 辻 耕平, 村上 努, 玉村 啓和
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Combinational use of CD4 mimic with other anti-HIV agents and development of these hybrid molecules (2023)
  • Author(s): Yutaro Miura, Rongyi Wang, Kohei Tsuji, Yishan Liu, Takuya Kobayakawa, Kazuhisa Yoshimura, Shuzo Matsushita, Shigeyoshi Harada, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: 14th International Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] クロロアルケン骨格を基盤としたペプチドミメティックの 新規合成法の開発とその応用 (2023)
  • Author(s): 小早川 拓也，東 知佳，山本 賢一，渡邉 優基，辻 耕平，玉村 啓和
  • Organizer: 第49回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Structure-activity relationship studies of novel SARS-CoV-2 main protease inhibitors with potent antiviral activity (2023)
  • Author(s): Kouki Shinohara, Kohei Tsuji, Takahiro Ishii, Takuya Kobayakawa, Nobuyo Higashi-Kuwata, Yutaro Miura, Chika Azuma, Hironori Hayashi, Shin-ichiro Hattori, Haydar Bulut, Shogo Misumi, Hiroaki Mitsuya, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: The 60th Japanese Peptide Symposium
• [Presentation] Development of convergent synthesis for peptidomimetic based on a chloroalkene dipeptide isostere and its application to a cyclic peptide (2023)
  • Author(s): Takuya Kobayakawa, Chika Azuma, Kenichi Yamamoto, Kohei Tsuji, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: The 60th Japanese Peptide Symposium
• [Presentation] COVID-19の治療薬として強力な抗ウイルス活性を有する新規SARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害剤の構造活性相関研究 (2023)
  • Author(s): 篠原 功紀，鍬田 伸好，辻 耕平，石井 貴大，小早川 拓也，服部 真一朗，岸本 直樹，高宗 暢暁，三隅 将吾，Haydar Bulut，林 宏典，満屋 裕明，玉村 啓和
  • Organizer: 第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] HIV-1カプシドタンパク質の構造を基盤とした低分子型抗HIV-1剤の創製研究 (2023)
  • Author(s): 小早川 拓也，横山 勝，藤野 真之，金子 萌美，倉上 真樹，朴 清香，大西 立人，小谷 治，辻 耕平，村上 努，佐藤 裕徳，玉村 啓和
  • Organizer: 第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Development of synthetic strategies for peptidomimetic based on a chloroalkene dipeptide isostere and its application to a cyclic peptide (2023)
  • Author(s): Takuya Kobayakawa, Chika Azuma, Kenichi Yamamoto, Kohei Tsuji, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research