Development of anticancer drug candidates from natural products target for pancreatic cancer cells

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K14377
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 阿部 光 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 抗がん剤 / AI創薬 / 膵がん / 類縁体合成

Outline of Annual Research Achievements

本申請課題は、膵がんPDXモデルにおいて治療効果が認められた天然物シード・インターベノリン（以下ITV）およびその関連化合物の構造最適化を図り、アンメットメディカルニーズが高い膵がんに対して新規作用機序で奏功する新薬リードの提示を最大の目的としている。
本目的を達成するためには、ITV関連化合物のin vivo抗がん活性の大幅な向上が求められる。そこでまず申請者らはAI技術を駆使した高活性類縁体の分子設計、それら類縁体の代謝安定性および薬物動態の改善を目指した。具体的にはこれまでのSARから見出されたITVおよびその関連化合物群中の高活性類縁体に対して従来のSAR法とAI創薬プラットフォームを活用し、合成標的化合物を効率かつ迅速的に設計、合成する。並行してin vitroおよびin vivo系での生物活性および薬物動態解析、代謝安定性を評価したうえで開発候補化合物の選定を実施する計画を立案した。
本年度は実際AI創薬プラットフォームにて計算、構造最適化された類縁体の合成計画を考案し、モデル基質を利用した合成に先ずは着手した。
AIにて導かれた化合物はこれまで合成例が稀な部分構造を有しているため、入手容易な試薬類から調製可能な類似キノロン基質で反応条件を検討していたが、これまで利用してきたインターベノリンおよびその類縁体の合成法は適用不可であった。
そこで逆合成解析ツールおよびこれまでの合成知見を利用し、迅速かつ効率的な合成法の開発を検討することとした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AI創薬プラットフォームから導かれた化合物群中、４種類について現在合成途上にあるが、反応条件最適化にも目途がたちつつある。

Strategy for Future Research Activity

モデル基質での検討終了後は直ちに候補化合物への適用に移行する。その後は最終生成物および合成中間体、副反応物等に関する生物活性を測定し、今後の方針を再考する。

Causes of Carryover

昨年度は類縁体合成の際に使用する高額な試薬を計上していたが、輸入等に係る時間効率の観点から、申請者自らが合成したため、その分差額が生じた。
今年度はマウスを使用した動物試験を予定しているため、差額をマウス購入費用に充てる予定である。

Research Products

• [Remarks]
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/