Quantification of histological intratumor heterogeneity in lung cancer and, its biological and clinical significance.

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K14494
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 滝 哲郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (30905211)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Keywords: 腫瘍内不均一性 / 肺がん

Outline of Annual Research Achievements

他科・他分野の知見を取り入れることで、主に免疫染色標本を元に、がん組織標本上でのタンパク質の発現の空間的分布を数理学的に定量化する枠組みをいくつか作成した。その一つを用いて、腫瘍免疫の制御に重要な働きを有するタンパク質PD-L1の発現の不均一性が非小細胞肺がんの手術後の再発、腫瘍死に関連することを示し、結果を論文化することができた。PD-L1発現の腫瘍内不均一性は肺がんの組織型や組織学的グレード、遺伝子異常との有意な関連があり、また、腫瘍再発・腫瘍死を予測する独立した予後不良因子であることが判明した。これまでにPD-L1の発現が同一腫瘍内であっても不均一であることは病理医にはよく知られており、免疫チェックポイント阻害薬の効果予測指標である腫瘍全体でのPD-L1の陽性腫瘍細胞の割合(PD-L1 TPS)を評価する上でのいわば厄介者であった。申請者はPD-L1の不均一な発現を逆に利用する形でその定量化を試み、以上の結果を得た。肺がん組織切片からタンパク質の腫瘍内不均一性それ自体を定量化しかつその臨床的意義を明らかにした報告はなく、その意味で、既存の病理学的解析とは異なる視点でがん組織をみる枠組みを提案できたと考えている。

また、現在はがん組織における腫瘍胞巣と間質の空間的分布とその臨床的な意義を解析しており、論文投稿中の状態である。その中でも、病期や既存の病理学的指標とは独立して肺がん手術後の腫瘍再発や患者予後に影響する因子を見出している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画していた、免疫染色標本を元にがん組織上のタンパク質の発現の空間的分布を数理学的に解析する枠組みを幾つか作ることができ、それを用いた検討が形になりつつある状況である。

Strategy for Future Research Activity

来年度以降は、より複雑で詳細ながん組織の解析の枠組みを作る計画である。具体的には、複数の免疫染色標本から得られたタンパク質発現の分布の重ね合わせを行う。また、他種の染色標本にも人工知能や画像解析ソフトウェアを用いた検討を広げていく計画である。

Causes of Carryover

本年度は組織解析のアルゴリズムの作成に注力し、主に購入した計算資源や、解析ソフトウェアなど所属施設内・所属科内で共有する計算資源を用いて行う研究が主体であった。また、職場でのコロナウイルス感染の流行のために、一部研究の進捗の滞りがあり、当初予定していた新たな組織切片作成や染色標本作成などを行うことができず、既存の組織標本画像を用いた研究を行っていた。来年度からは、免疫染色標本作成や解析に必要な計算資源の購入を考える。

Research Products

• [Journal Article] Extracting interpretable features for pathologists using weakly supervised learning to predict p16 expression in oropharyngeal cancer (2024)
  • Author(s): Masahiro Adachi,Tetsuro Taki,Naoya Sakamoto,Motohiro Kojima,Akihiko Hirao, Kazuto Matsuura, Ryuichi Hayashi, Keiji Tabuchi, Shumpei Ishikawa, Genichiro Ishii, Shingo Sakashita
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14(1) Pages: 4506
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55288-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グロムス腫瘍内に認めた血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）の1例 (2024)
  • Author(s): 髙橋 秀悟, 滝 哲郎, 多根 健太, 小池 悠太郎, 村田 翔平, 三好 智裕, 鮫島 譲司, 青景 圭樹, 石井 源一郎, 坪井 正博, 元井 紀子
  • Journal Title: 肺癌 Volume: 64 (1) Pages: 55-56
  • DOI: 10.2482/haigan.64.55
• [Journal Article] Spatial intratumor heterogeneity of programmed death-ligand 1 expression predicts poor prognosis in resected non small cell lung cancer (2024)
  • Author(s): Yusuke Nagasaki, Tetsuro Taki, Kotaro Nomura, Kenta Tane Tomohiro Miyoshi, Joji Samejima Keiju Aokage, Seiyu Jeong-Yoo Ohtani-Kim, Motohiro Kojima, Shingo Sakashita, Naoya Sakamoto, Shumpei Ishikawa, Kenji Suzuki, Masahiro Tsuboi, Genichiro Ishii
  • Journal Title: Journal of the National Cancer Institute Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1093/jnci/djae053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact and gene expression analysis of peri-tumoral alveolar macrophage in resected lung adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Yosuke Kagawa,Tokiko Nakai, Tetsuro Taki, Hiroko Hashimoto,Yu Tanaka,Tetsuya Sakai,Yuji Shibata,Hiroki Izumi,Kaname Nosaki,Hibiki Udagawa,Yoshitaka Zenke, Shingo Matsumoto,Kiyotaka Yoh,Saori Miyazaki,Reiko Watanabe,Motohiro Kojima,Shingo Sakashita,Naoya Sakamoto,Masahiro Tsuboi,Koichi Goto,Genichiro Ishii
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114(8) Pages: 3423-3432
  • DOI: 10.1111/cas.15848.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of Preoperative Biopsy in Predicting the Newly Proposed Histologic Grade of Resected Lung Adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Ohtani-Kim SJ, Taki T*, Tane K, Miyoshi T, Samejima J, Aokage K, Nagasaki Y, Kojima M, Sakashita S, Watanabe R, Sakamoto N, Goto K, Tsuboi M, Ishii G.
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: 36(9) Pages: 100209
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100209
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features and prognostic impact of dirty necrosis in metastatic lung cancers from the colon and rectum (2023)
  • Author(s): Yasuhito Konishi, Tetsuro Taki, Tokiko Nakai,Takashi Kuroe,Ryo Morisue,Tomohiro Miyoshi,Kenta Tane,Joji Samejima,Keiju Aokage,Saori Miyazaki,Naoya Sakamoto,Shingo Sakashita,Reiko Watanabe,Motohiro Kojima,Kenji Suzuki,Masahiro Tsuboi,Genichiro Ishii
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114(5) Pages: 2169-2177
  • DOI: 10.1111/cas.15647. Epub 2022 Dec 20
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺癌組織における腫瘍細胞・間質の空間的分布とその臨床病理学的意義 (2024)
  • Author(s): 滝 哲郎, 小池 悠太郎, 坂下 信悟, 坂本 直也, 小嶋 基寛, 足立 将大, 坪井 正博, 石井 源一郎
  • Organizer: 第113回日本病理学会総会
• [Presentation] 肺扁平上皮癌及び胸腺腫切除時に縦隔内リンパ節に腺癌を認めた一例 (2024)
  • Author(s): 大坪 莞爾, 滝 哲郎, 多根 健太, 小池 悠太郎, 多田 周, 三好 智裕, 鮫島 譲司, 青景 圭樹, 石井 源一郎, 坪井 正博
  • Organizer: 第 198 回 日本肺癌学会関東支部学術集会
• [Presentation] 画像上, 原発性肺癌との鑑別が困難であった肺寄生虫症の1切除例 (2023)
  • Author(s): 土田舜太, 鮫島譲司, 滝哲郎, 多田周, 小池悠太郎, 三好智裕, 多根健太, 青景圭樹, 石井源一郎, 坪井正博
  • Organizer: 第 197 回 日本肺癌学会関東支部学術集会