がん関連線維芽細胞を標的とした免疫微小環境リモデリング機序の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K14621
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 秋山 貴彦 公益財団法人がん研究会, 有明病院 大腸外科, 医員 (10897052)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / 線維化腫瘍 / 骨髄由来免疫抑制細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬

Outline of Annual Research Achievements

進行癌の腫瘍間質中に存在する癌関連線維芽細胞：CAFs（Cancer Associated Fibroblasts）は腫瘍進展・治療抵抗性を促進していることが知られており、その機序のひとつとして腫瘍微小環境における腫瘍免疫抑制が報告されているが、十分な解明には至っていない。
固形癌の腫瘍間質に存在するCAFsには線維芽細胞の増殖因子として知られるPDGF(platelet-derived growth factor)に対する受容体であるPDGF受容体が発現しているがα受容体およびβ受容体の存在とリガンドがPDGF A-Dまで存在するため、十分な理解が進んでいないのが現状である。
また、CAFsは様々な免疫担当細胞と関与していることが報告されているが、その中で近年、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSCs）が注目されている。MDSCsは癌患者の腫瘍微小環境における免疫抑制の主要部分を担う骨髄由来の未熟な細胞群の総称であり免疫チェックポイント阻害剤の抵抗性に関わるとされている。我々はPDGF刺激を行った胃癌CAFsを用いてRNAシーケンシングを行った結果、MDSCsの腫瘍内集積に関わる特定のケモカイン（CXCLs）発現が上昇することを見出した。
本研究の目的は、腫瘍間質中のCAFs由来ケモカインによって誘導される免疫抑制性腫瘍微小環境ネットワークを明らかにし、免疫チェックポイント阻害剤の奏効率を高める複合療法の開発に繋げることである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

継代移植によって線維性胃がん腫瘍マウスモデルを作成し、得られた高度線維化腫瘍をFACSによって解析し、腫瘍浸潤リンパ球の減少、腫瘍免疫を強く抑制するMDSCの増加を認めた。
マウス胃がん細胞であるGAN-KP細胞とマウスの皮膚から抽出した線維芽細胞を共培養することで、線維芽細胞におけるケモカイン発現が上昇し、PDGFRα/β 阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害剤を用いることでこれらのケモカイン遺伝子発現を抑制することが分かった。
線維性胃がん腫瘍マウスモデルにマルチキナーゼ阻害剤を投与し、得られた腫瘍に対してシングルセル RNA　シーケンシングと空間トランスクリプトミクスを行い、PDGF受容体阻害を行うことで免疫抑制性微小環境を改善することが実証された。

Strategy for Future Research Activity

線維性胃がん腫瘍マウスモデルに対するマルチキナーゼ阻害剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の実験を行う。
また腫瘍の線維化を予測するのに有用な癌細胞由来のバイオマーカー研究を行う。

Causes of Carryover

当初予定していた実験を一部次年度に実施することとしたため、想定より研究費を執行することがなかった。2024年度に合算して使用する見込み。

Research Products

• [Journal Article] Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment (2024)
  • Author(s): Yonemura A, Semba T, Zhang J, Fan Y, Yasuda-Yoshihara N, Wang H, Uchihara T, Yasuda T, Nishimura A, Fu L, Hu X, Wei F, Kitamura F, Akiyama T, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Matsusaki K, Yamasaki J, Nagano O, Saya H, Song S, Tan P, Baba H, Ajani JA, Ishimoto T
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 43 Pages: 113613～113613
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113613
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • Author(s): Wei F, Uchihara T, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Yasuda T, Semba T, Fukuda M, Akiyama T, Kitamura F, Bu L, Hu X, Fu L, Zhang J, Kariya R, Yamasaki J, Aihara K, Yamashita K, Nagano O, Okada S, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 290 Pages: 2604～2615
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Significance of Systemic Inflammation Indices by K-ras Status in Patients With Metastatic Colorectal Cancer (2023)
  • Author(s): Miyamoto Y, Akiyama T, Kato R, Sawayama H, Ogawa K, Yoshida N, Baba H
  • Journal Title: Diseases of the Colon & Rectum Volume: 66 Pages: e809～e817
  • DOI: 10.1097/DCR.0000000000002392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The colon inflammatory index score can predict the survival outcome after resection of colorectal cancer: a retrospective multicentre study (2023)
  • Author(s): Akiyama T, Miyamoto Y, Matsuda A, Tokunaga R, Ogawa K, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Sonoda H, Yamada T, Yoshida H, Baba H
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 149 Pages: 7887～7894
  • DOI: 10.1007/s00432-023-04770-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extracellular water to total body water ratio, a novel predictor of recurrence in patients with colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Horino Taichi、Tokunaga Ryuma、Miyamoto Yuji、Akiyama Takahiko、Daitoku Nobuya、Sakamoto Yuki、Ohuchi Mayuko、Ogawa Katsuhiro、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 8 Pages: 98～106
  • DOI: 10.1002/ags3.12728
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer (2023)
  • Author(s): Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita YI, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Pages: e163022
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163022
  • Peer Reviewed