2023 Fiscal Year Research-status Report
HCNP投与によるコリン作動性神経賦活を介したアルツハイマー型認知症治療の開発
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23K14697
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
間所 佑太 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40865250)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | HCNP / コリン作動性神経 / アルツハイマー病 / アミロイドβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で用いるAPP-KIマウス（アミロイドβ（Aβ）がたくさん蓄積するアルツハイマー病モデルマウス）の基本profileを調べるために，①APP-KIマウスの海馬でtheta oscillation（コリン作動性神系の機能を反映）を測定したところ，Controlマウスと比較して有意にtheta oscillationが減弱していた．また，このマウスでHCNPをノックアウトすると，さらにtheta oscillationが減弱していることが確認された．このことから，HCNPはAβによるコリン作動性神経障害に抵抗性を示す可能性が示唆された．また，このマウスでのAβの蓄積状態を見るために，western blot法と免疫染色法でAβ40, Aβ42の量を確認したところ，APP-KIマウスではControlマウスと比較してAβ40, Aβ42の量は増加していた（文献通りの結果であることを確認した）．このマウスでHCNPをノックアウトしても，Aβの量は変わりなかった．HCNPはコリン作動性神経の賦活を介してAβのクリアランスを向上させる働きが期待されたが，これらの実験結果から，その作用をもつ可能性は低いことが示唆された．
HCNPを基盤とするアルツハイマー病治療の開発を考える上で，人の脳脊髄液におけるHCNPの挙動は重要な意味をもつ．今年，史上初めて抗Aβ抗体（レカネマブ）がアルツハイマー病患者に対して承認され，本邦で使用が開始された．我々の研究室では，認知症精査入院を行っており，レカネマブ投与の適否の判断に脳脊髄液を採取するため，本研究ではこの脳脊髄液を一部用いる方針とし，倫理審査委員会に書類を申請した．現在，複数回のやり取りを経て，審査結果待ちである．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
APP-KIマウスの基本プロファイルとHCNPの有無による変化ついて，概ねスクリーニングが終了し，本マウスが本研究で使用するのに妥当であることを確認できた．
APP-KIマウスの海馬錐体細胞の発火パターンを解析するために，二光子顕微鏡とGRINレンズを組み合わせ，AAV1-CaMKII-GCaMP6fを用いて海馬錐体細胞の神経活動を観察する実験を予定しており，予備実験を重ねているが，神経細胞の発火パターンはマウスの状態（安静時か麻酔下か，課題遂行時かどうか，など）に大きく左右されることがわかったため，どのような条件が妥当か，検証中である．そのため，この実験系において遅れが生じている．
人の脳脊髄液を用いる研究では，倫理審査委員会においてさまざまな審査が必要であり，研究開始の許可が降りるまでに予想外に時間を要している．
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| Strategy for Future Research Activity |
二光子顕微鏡とGRINレンズを用いた海馬錐体細胞の発火パターン解析のための条件設定を確認していく．この条件が固まり次第，APP-KIマウスの脳室に実際にHCNPを投与し，行動学実験や電気生理学的解析，生化学的解析，組織学的解析を行っていく．また，人の脳脊髄液における研究についても，倫理審査委員会の承認がおり次第，行っていく．
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| Causes of Carryover |
北米神経科学会への参加のための旅費を見越していたが，諸事情により参加できなかったため，次年度に繰越とした．また，物価の上昇により，消耗品の購入計画を見直したことも差額が生じた要因となった．次年度に有効活用していく．
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