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2023 Fiscal Year Research-status Report

ARNIを足掛かりとした心腎連関症候群の分子病態機序の解明および新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 23K14741
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

浦手 進吾  横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90963455)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Keywords心腎連関症候群
Outline of Annual Research Achievements

近年、様々な病態形成に、複数の臓器間ネットワークの関与を示唆する知見が集積しつつある。心不全治療薬であるアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬(通称、ARNI)は、心腎連関症候群における臓器保護効果を有する事が推定されているが、その機序の詳細は不明である。本研究では、複数の心腎連関モデル動物に対してARNIを投与し、その効果を、心臓・腎臓における網羅的解析を交えて検証し、心腎連関症候群の病態進展機序およびARNIによる治療メカニズムを分子レベルで明らかにする。アンジオテンシンⅡ投与 (A)と片腎摘出 (N)、食塩水負荷 (S)を行ったANSマウスを作製し、ARNIとARB(バルサルタン)による治療効果を比較検討した。ARNIとARBはどちらもANSマウスの血圧上昇を有意に抑制した。ARNIはさらにANSマウスの心不全(左室収縮力の低下)や心線維化をARBよりも改善させた。一方、腎臓については、ARNIよりもARBの方が、ANSマウスのアルブミン尿抑制や腎線維化・糸球体肥大の抑制効果において優れていた。そこで、さらに腎臓を詳細に解析したところ、ARNIによる治療ではANSマウスで亢進していたホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)-Aktシグナリングパスウェイの抑制が、ARBと比べて不十分であることがわかった。このPI3K-Aktパスウェイを阻害薬をARNI治療に併用することで、ARBと同程度までARNIの腎保護効果が発揮された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

4型心腎うっ血病態モデルマウスにおいて、ARNIはアンジオテンシン受容体阻害薬(ARB)に比べて、優れた心保護効果を示す一方、腎臓に対してはARBよりもむしろアルブミン尿や線維化を悪化させる、との新知見を見出した(Tsukamoto S, et al. European Heart Journal Open 2023)。引き続き、心腎うっ血病態モデルマウス以外の心腎連関モデル動物に対してもARNIとARBを比較した効果について検証を行っている。

Strategy for Future Research Activity

ARNIの心腎連関モデル動物における分子レベルでの作用機序をさらに検証していく。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Effects of a High-Protein Diet on Kidney Injury under Conditions of Non-CKD or CKD in Mice2023

    • Author(s)
      Tanaka Shohei、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Tsukamoto Shunichiro、Yamaji Takahiro、Urate Shingo、Suzuki Toru、Abe Eriko、Taguchi Shinya、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Kanaoka Tomohiko、Kamimura Daisuke、Kinguchi Sho、Takiguchi Masahito、Funakoshi Kengo、Yamashita Akio、Ishigami Tomoaki、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 7778~7778

    • DOI

      10.3390/ijms24097778

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Shiba Yuka、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
    • Journal Title

      European Heart Journal Open

      Volume: 3 Pages: oead098

    • DOI

      10.1093/ehjopen/oead098

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 高蛋白食が腎臓に与える影響についての5/6腎摘CKDモデルマウスを用いての検討2023

    • Author(s)
      田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
    • Organizer
      第45回日本高血圧学会総会
  • [Presentation] AT1受容体結合因子の発現増強はアリストロキア酸腎症モデルマウスにおける腎臓の炎症を抑制する2023

    • Author(s)
      上原 立己, 浦手 進吾, 涌井 広道, 田村 功一
    • Organizer
      第66回日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 5/6腎摘CKDモデルマウスにおいて,高蛋白食負荷が糸球体障害と尿細管障害へ及ぼす影響について2023

    • Author(s)
      田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
    • Organizer
      第66回日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 5/6腎摘CKDモデルマウスを用いた、非CKDおよびCKDの条件下での腎障害に対する高蛋白食の影響について2023

    • Author(s)
      田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
    • Organizer
      第58回日本臨床分子医学会学術集会
  • [Remarks] ARNIとARB治療による心腎臓器保護メカニズムの違いを解明

    • URL

      https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/20231010tsukamoto.html

URL: 

Published: 2024-12-25  

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