2023 Fiscal Year Research-status Report
Discovery of novel disease-causing gene mutations in late-onset catatonia and comprehensive genetic analysis.
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23K14816
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
石田 紗永子 (横塚紗永子) 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (90931577)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Keywords | 遅発性カタトニア / カタトニア感受性遺伝子 / 全エクソーム解析 / カタトニア症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カタトニアは、興奮、カタレプシー、常同症など精神運動性障害を特徴とし、統合失調症、発達障害、認知症など様々な精神疾患、身体疾患で認められる症候群である。ベンゾジアゼピン系薬剤やECTへの治療反応性が良好なことから、生物学的基盤が共通であることが示唆されるが、未だその病態は不明な点が多い。
当研究室では、十数年にわたる100例以上の50歳以降に発症したカタトニア症候群の臨床的観察に基づき、遅発性カタトニア症候群において、特異的な臨床症状を捉え、臨床所見の共通した群の抽出に成功している。
本研究の目的は、カタトニア感受性遺伝子バリアント探索であり、遅発性カタトニアの細分類により均質化された集団を対象として、追跡可能であった遅発性カタトニア症候群の患者44人及び同症候群を家族に持ちかつ精神疾患のある家族を対象とした。このなかで当院通院中の対象者に協力を依頼した。書面にて研究参加の同意を得た5人に対して全ゲノムシークエンスを行った。全エクソーム解析でフィルタリングを行い、病原性の可能性の高い一塩基バリアント(SNV)を絞り込んだ。 SNVの絞り込みの結果、多数のSNVが検出された。
ACMGのガイドラインによるフィルタリングを行い “Pathogenic” と分類されたSNVは計16個15箇所であった。このなかで脳や神経細胞で発現が確認されているタンパク質コード遺伝子は11個であり、小胞輸送に関わるタンパク質コード遺伝子変異とユビキチンプロテアソーム系関連のタンパク質コード遺伝子を認め、加齢性の変化から生じる何らかの分子の蓄積という仮説を裏付ける結果となった。今回同定された変異についてさらなる遺伝子変異の検証や機能解析が必要と考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遅発性カタトニアの細分類により均質化された集団を対象として、全ゲノムシークエンスなど、遺伝子解析がすすんでおり、おおむね良好に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策としては、典型的な細分類に合致する症例での次世代シークエンサーで解析されたカタトニア疾患感受性遺伝子の可能性が高い変異に関して、サンガー法を用いてリシークエンスを行う。リシークエンスで確定したバリアントについては、さらに追跡可能であった遅発性カタトニア症候群のサンプリングをすすめ、遺伝子解析対象症例を増やす。サンガー法によって、他患者での遺伝子変異の有無及び頻度を確認する。家系例の解析も引き続き協力依頼を要請する。
また典型的な細分類に合致する症例のなかで、同一の遺伝子変異を有した患者の臨床情報を確認し、より詳細な症状把握を行う。
疾患感受性バリアントを保有する症例においてリンパ芽球様細胞を樹立し、候補遺伝子バリアントのmRNAを抽出し、リアルタイムPCR法を用い、遺伝子発現量の解析や分子的相互作用についても解析をすすめる。
研究を遂行する上での課題としては、典型的な細分類を満たす症例の家系例は少数であり、家系例の解析に限っては、カタトニア症候群を有する家系との変更を行うことで、対象症例を増やし、遺伝子連鎖解析も進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
今年度で購入予定であったサーマルサイクラーの購入を次年度に繰り越したため、予定の使用金額を下回ることとなった。
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