2023 Fiscal Year Research-status Report
ジストロフィンDp71欠失がミトコンドリア機能に与える病態の解明
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23K14950
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
坊 亮輔 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10749188)
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2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | DMD / Dystrophin / mitochondria |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)はDMD遺伝子異常により発症する進行性筋萎縮症である。DMDでは筋力低下以外にも全身臓器におよぶ多様な合併症を呈する。この多彩な臨床像の原因の一つとして、申請者らのグループはジストロフィンのアイソフォームの一つであるDp71に着目し、これまでにミトコンドリア機能の障害で確認される低身長がDp71欠損群で非欠失群に比較して高頻度に認められる点、Dp71がヒトのミトコンドリアに局在する点などを研究成果として報告してきた。これらの結果は、Dp71欠損がDMD患者のミトコンドリア機能を障害する可能性を示唆するものといえる。そのため、本研究では以下の3点を明らかにする。①Dp71欠損群でのミトコンドリア機能に関係する多種のバイオマーカーの変動を非欠損群と比較する、②患者由来の皮膚線維芽細胞、筋細胞を用いてDp71欠損の有無によるミトコンドリア機能の違いを比較する、③Dp71欠損群にみられるミトコンドリア機能を改善させる可能性のある薬剤を探索的に検討する。本研究の成果は、DMD患者の多彩な筋外合併症とミトコンドリア機能の間を繋ぐ病態生理の解明に寄与するとともに、未だ治療法の確立しないDMDの筋外合併症に対する新規薬剤ターゲットの可能性を明らかにすることとなる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当院で受診歴のあるDMD患者のうち遺伝子変異が判明している245名を検討した。障害されるアイソフォーム別に検討するとDp71障害軍は19例（8％）であり、非常に少数であった。歩行喪失年齢に関してはアイソフォーム別に違いは認めなかったものの、Dp71群では19例中16例に明らかな精神発達遅延を認め（1例は詳細不明）、非常に高頻度であった。ミトコンドリア病の指標である乳酸値は外来の採血データで確認したが明らかな増加はみられなかった。今後はよりミトコンドリアに特異的な生化学指標での前向きの比較研究を予定しておいる。一方で進捗が遅れている原因としては多くの患者がコロナ感染などの影響をうけ当院でのフォローが途切れた患者がいることが考えられた。
また基礎研究の方ではDMD患者の凍結筋検体をアイソフォーム別に分類し筋芽細胞から分化させた筋細胞の培養を開始している。はじめに非DMD患者のボランディアの検体を用いて培養手技などを確認し筋管細胞への分化を確認済みである。今後はDMD患者のアイソフォームごとの細胞を使用した呼吸鎖活性などの比較を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床患者のデータとしては今後前向き研究として血清をDp71患者群、それ以外で分けてGDF15や乳酸値などミトコンドリア機能に関わる生化学指標の比較を行う予定である。患者群が想定よりすくなく、またフォローが途切れている患者もいるため個別に連絡をとり研究へのリクルートをすすめていく予定である。また基礎研究では細胞外フラックスアナライザーを使用して酸素消費能の比較を行い呼吸鎖機能の測定を行う。
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| Causes of Carryover |
現在臨床研究としての患者生化学検査などがやや遅れているためである。また基礎研究としてミトコンドリア機能を測定するキットの購入なども今後考えているので必要経費として当てる予定である。
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