NASH肝癌におけるB細胞活性化因子の役割と腫瘍免疫への影響

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K15072
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 中村 由子 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教 (40867256)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: NASH肝がん / B細胞活性化因子

Outline of Annual Research Achievements

本研究はNon-alcoholic steatohepatitis (NASH)から肝発癌に焦点をあて解析を行うことを目的とし、ヒトNASH肝がんに類似した病態をもつモデルマウス作成の必要がある。コントロールマウスであるC57BL6/Jと、BAFF欠損マウスを用いてまずはNASH肝がんモデルマウスを作成した。生後6週齢から高コレステロール含有高脂肪フルクトース添加食で飼育開始、また生後6週齢から週1回、四塩化炭素(0.2μL/g)を腹腔内に24週間投与しNASH肝がんモデルを得た。
得られたマウスの肝重量は、BAFF欠損マウスでコントロールマウスよりも大きい傾向であったが有意差は認めなかった。肝HE染色で、BAFF欠損マウスでは炎症を表すCrown-like structureが有意に少なく、肝臓TNFαやIL-6、MCP-1といった炎症に関与するmRNAの発現も有意にBAFF欠損マウスで低かった。次に肝線維化についても検討した。TGFβ-1やCol-1a1などの肝線維化に関与するmRANの発現も炎症と同様にBAFF欠損マウス肝臓で有意に低かった。
次に肉眼的発癌状況について検討した。24週齢時点で、BAFF欠損マウスはコントロールマウスよりも肉眼的腫瘤合併率が低く(BAFF欠損マウスで10%、コントロールマウスで90%)、また合併腫瘤の個数が少なく、サイズが小さい（BAFF欠損マウスで5mm以上が10%、コントロールマウスで5mm以上の腫瘤が35%、5mm未満の腫瘤が55%）結果であった。
ヒト同様に炎症、線維化に続く発癌を模倣できているモデルであり、機序の解析を引き続き行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト類似のNASH肝がんモデルマウス作成がマウス繁殖含めて順調に進行しているため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き得られたサンプルの組織学的、遺伝子・蛋白レベルでの解析を行う必要がある。具体的には肝臓内の脂肪含有解析や、細胞周期に関係する染色の追加を行う。また、発癌・癌進行に関係する細胞周期、炎症、酸化ストレスなどといった発現に関してもin vivo で検証する。肝浸潤細胞の解析を行い、制御性T細胞やMDSCなどの抑制系細胞の関係も行う。
また、in vitroでの実験系も並行して行う必要がある。

Causes of Carryover

研究自体は概ね順調に進行しているものの、次年度に行う予定であるフローサイトメトリーの試薬や、マウス食餌の購入に充てる計画である。

Research Products

• [Journal Article] Survival Improvements in Advanced Hepatocellular Carcinoma with Sequential Therapy by Era (2023)
  • Author(s): Nakamura Y, Hirooka M, Hiraoka A, Koizumi Y, Yano R, Morita M, Okazaki Y, Imai Y, Ohama H, Hirooka K, Watanabe T, Tada F, Yoshida O, Tokumoto Y, Abe M, Hiasa Y.
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 15 Pages: 5298
  • DOI: 10.3390/cancers15215298
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of B Cell-Activating Factor in Fibrosis Progression in a Murine Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2023)
  • Author(s): Kozue Kanemitsu-Okada , Masanori Abe, Yoshiko Nakamura, Teruki Miyake , Takao Watanabe, Osamu Yoshida , Yohei Koizumi , Masashi Hirooka, Yoshio Tokumoto, Bunzo Matsuura , Mitsuhito Koizumi , Yoichi Hiasa
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 24 Pages: 2509
  • DOI: 10.3390/ijms24032509.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎におけるB細胞活性化因子の役割と治療標的としての可能性 (2023)
  • Author(s): 兼光梢, 阿部雅則,日浅陽一
  • Organizer: 第45回日本肝臓学会西部会
• [Presentation] Ultrasound-derived fat fraction (UDFF)による肝脂肪化診断 (2023)
  • Author(s): 中村由子, 廣岡昌史, 小泉洋平, 矢野怜, 盛田真, 岡崎雄貴, 今井祐輔,渡辺崇夫, 吉田理, 徳本良雄, 阿部雅則, 日浅陽一
  • Organizer: JDDW 2023
• [Presentation] 中村由子, 廣岡昌史, 小泉洋平, 矢野怜, 盛田真, 岡崎雄貴, 今井祐輔,渡辺崇夫, 大濱日出子, 多田藤政, 吉田理, 徳本良雄, 平岡淳, 阿部雅則, 日浅陽一 (2023)
  • Author(s): 愛媛県下の肝がん全身薬物療法の変遷と治療成績
  • Organizer: 第59回日本肝癌研究会
• [Presentation] 中村由子, 廣岡昌史, 小泉洋平, 矢野怜, 盛田真, 岡崎雄貴, 今井祐輔,渡辺崇夫, 大濱日出子, 多田藤政, 吉田理, 徳本良雄, 平岡淳, 阿部雅則, 日浅陽一 (2023)
  • Author(s): 愛媛県下の肝がん全身薬物療法の変遷と治療成績
  • Organizer: 第28回日本肝がん分子標的治療研究会
• [Presentation] 中村由子, 廣岡昌史, 盛田真, 岡﨑雄貴, 矢野怜, 今井祐輔, 砂金光太郎, 越智裕紀, 渡辺崇夫, 小泉洋平, 吉田理, 徳本良雄, 山内一彦, 阿部雅則, 日浅陽一 (2023)
  • Author(s): 根治治療不能肝細胞癌におけるLEN-TACE療法の早期治療成績
  • Organizer: 第45回日本肝臓学会西部会
• [Presentation] 当院の肝硬変の成因における性差の検討 (2023)
  • Author(s): 中村由子, 盛田真, 渡辺崇夫, 矢野怜, 岡崎雄貴, 今井祐輔, 渡辺崇夫,小泉洋平, 吉田理, 廣岡昌史, 徳本良雄, 阿部雅則, 日浅陽一
  • Organizer: 第19回消化器病における性差医学・医療研究会