心肝連関に着目したSGLT2阻害薬の心不全改善機序の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K15093
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田嶋 美裕 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20849880)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: SGLT2阻害薬 / 心不全 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

SGLT2阻害薬は、糖尿病患者の心血管イベントおよび心不全抑制だけでなく、肝臓、腎臓、膵臓、脂肪組織等、全身の諸臓器への有益な効果も知られている。本研究では、多臓器連関のうち、特に心肝連関に着目し、心肝連関関連に関わるシグナル因子FGF21と関連したに着目して、SGLT2阻害薬の心不全改善機序を解明することを目的とする。
2023年度は、心不全マウスにおいて、肝臓由来FGF21がもたらす心臓への遺伝子学的・組織学的変化、肝臓由来FGF21が心臓に及ぼす遺伝子学的・組織学的変化への、SGLT2阻害薬の関与を、以下の手順で調べている。
①肝臓特異的FGF21 KOマウスおよび糖尿病合併心不全モデル作製、②トホグリフロジン投与下での心機能・形態のin vivo評価、③諸臓器のFGF21および糖脂質代謝に関する分子生物学的解析、④心臓の心肥大・線維化・抗酸化に関連する分子生物学的解析、⑤心臓の線維化・脂肪蓄積に関する組織学的解析
これら解析の結果、肝臓特異的FGF21 KOマウスでは高血糖および心肥大をきたすこと、高脂肪食投与により高血糖・心肥大の程度が強くなる傾向が見られた。現在、組織学的解析を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

肝臓特異的FGF21 KOマウスの作製に想定以上の時間を要し、そのために以降の予定に遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

肝臓特異的FGF21 KOマウスの作製は概ね完了したため、上記①～⑤に続き、以下の実験を進める予定である。
⑥諸臓器での網羅的遺伝子発現解析（RNAシーケンシング）
⑦心筋からのタイチン抽出・解析

Causes of Carryover

以下の手順で実験を行う予定である。
②トホグリフロジン投与下での心機能・形態のin vivo評価、③諸臓器のFGF21および糖脂質代謝に関連する分子生物学的解析、④心臓の心肥大・線維化・抗酸化に関連する分子生物学的解析、⑤心臓の線維化・脂肪蓄積に関する組織学的解析、⑥諸臓器での網羅的遺伝子発現解析（RNAシーケンシング）、⑦心筋からのタイチン抽出・解析