シングル核解析に基づく肺動脈性肺高血圧症の病態解明及び新規治療開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K15184
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 石井 聡 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (60973576)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症 / BMPR2遺伝子 / シングル核解析 / 疾患モデル動物

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、PAHの代表的原因遺伝子であるBMPR2遺伝子変異を導入した遺伝子改変マウスを作成し、BMPR2遺伝子変異から進行期PAHへ進展する病態機序の解明を試みるとともに、病態促進に寄与する因子の同定およびその制御による新規治療法の開発を目指す。
予備的な検討から、Bmpr2ノックインマウスは自然経過では正常から軽度のPHを呈するのみであった。しかしながら、Bmpr2ノックインマウスで肺内皮細胞特異的に因子Xを欠損させると、通常大気下で高度肺高血圧を呈する個体が現れることを見出した。PAHの遺伝子異常を反映した従来のモデル動物では叢状病変の再現が困難であったが、今回作成した新規PAHマウスでは通常大気下において進行期PAHに特徴的な重症病変を再現し得ることを確認した。
次に、PAHの発症・進展に関わる異常細胞の亜集団同定および重症化する際の分枝点を司る分子シグナルの同定のため、新規PAHマウス肺を用いたシングル核RNA解析を行った。結果、新規マウスに特徴的な異常内皮細胞の亜集団が特定され、pathway解析からは同細胞亜集団が炎症性表現型を獲得している可能性が示唆された。
今後は内皮細胞亜集団における発現変動遺伝子解析や単離内皮細胞培養を用いた発現・機能解析を行い、PAHにおける肺血管リモデリング進行の鍵となる分子や機序の同定、およびそれらを標的とした新規治療法の開発に繋げていきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規モデルマウスのシングル核解析の結果、本マウスに特徴的な異常内皮細胞の亜集団を特定するに至っており、概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

今後は内皮細胞亜集団における発現変動遺伝子解析、単離内皮細胞培養を用いた発現・機能解析を行い、血管リモデリング進行の鍵となる分子や機序の同定、およびそれらを標的とした新規治療法の開発を目指す。

Causes of Carryover

マウス肺および単離内皮細胞培養を用いた発現・機能解析、ヒト肺試料のシングル核RNA-seq解析、分子阻害剤など新規治療検討のために使用する計画である。