2023 Fiscal Year Research-status Report
Neddylation pathwayを標的とした新規ATL治療薬の開発
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23K15312
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
池辺 詠美 国立感染症研究所, 次世代生物学的製剤研究センター, 主任研究官 (80593813)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | ATL / HTLV-1 / NAE 阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病(ATL)はヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)感染が起因の極めて難治性の白血病/リンパ腫であるが、有効な予防・治療法の確立されていない現状において治療薬の開発は喫緊の課題と言える。本研究では、ATL細胞でNF-κBが恒常的に活性化されていることに着目し、NEDDylationを阻害する薬剤(NEDD8 Activating Enzyme:NAE 阻害剤)の抗ATL作用とそのメカニズムを明らかにする。これまでに、NAE阻害剤について健常人検体を用いた安全性の検討(安全性評価)、ATL細胞株を用いた増殖抑制作用の検討(有効性評価)、および異種移植モデルマウスを用いた抗腫瘍作用の検討(安全性・有効性評価)を実施し、抗ATL作用について示してきた。
本年度は、ATL臨床検体を用いた増殖抑制作用の検討(有効性評価)を計画し、末梢血中にATL細胞が存在する「急性型」「慢性型」「くすぶり型」の3つ病型の患者末梢血単核細胞を用いて、In vitro にてNAE 阻害剤2種を作用させ、プロウイルス量と薬効(増殖抑制作用の程度)に相関が見られることを明らかにした。また、作用機序の解明のため、ATL細胞株にNAE阻害剤を作用させ、NEDDylation阻害によりATL細胞ではP-IκBαが蓄積され、アポトーシスが誘導されることを示した。
以上の結果から、NAE阻害剤のATL治療薬としての可能性が期待された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、計画していた「ATL臨床検体を用いた増殖抑制作用の検討」、及び「NAE阻害剤によるATL細胞のNEDDylation阻害によるNF-κB不活化作用の検討」を実施し、ATL臨床検体に対するNAE阻害剤の増殖抑制作用とその作用機序の一部を明らかに出来た。
加えて、ATL細胞特異的な増殖抑制作用についても検討を開始しており、研究はおおむね順調に進展 していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、シングルセル解析によるNAE阻害剤の抗ATL作用のメカニズム解明を計画している。
ATL細胞(HTLV-1 感染細胞を含む)と正常細胞の混在する臨床検体 3 症例を対象にシ ングルセル RNA-seq を実施する。ATL細胞と正常細胞、NAE 阻害剤の有無等の統合解析から、NAE阻害剤のATL細胞、正常細胞それぞれへの影響を明らかにし、詳細な作 用機序の解明を目指す。
解析予定の臨床検体 3症例については、既に入手している。
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| Causes of Carryover |
シングルセル解析試薬について、一部は今年度購入予定であったが、次年度にまとめて購入することにしたため。
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[Journal Article] Performance evaluation of Espline HTLV-I/II, a newly developed rapid immunochromatographic antibody test for different diagnostic situations2023
Author(s)
Kuramitsu M, Momose H, Uchida Y, Ishitsuka K, Kubota R, Tokunaga M, Utsunomiya A, Umekita K, Hashikura Y, Nosaka K, Koh K-R, Nakamura H, Sagara Y, Sobata R, Satake M, Nagata K, Hasegawa Y, Sasaki D, Hasegawa H, Sato T, Yamano Y, Hiraga K, Tezuka K, Ikebe E, Matsuoka S, Okuma K, Watanabe T, Miura K, Hamaguchi I.
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Journal Title
Microbiology Spectrum
Volume: 11
Pages: 1~10
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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