侵襲性肺炎球菌感染におけるスフィンゴシン１リン酸受容体の役割の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K15376
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 村上 大地 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30794218)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 侵襲性肺炎球菌感染症 / スフィンゴシン1リン酸受容体

Outline of Annual Research Achievements

侵襲性肺炎球菌感染症は、鼻腔で保菌状態となった肺炎球菌が他臓器へと移行することで発症するが、鼻腔保菌された肺炎球菌がどのような機序で侵襲性感染症を引き起こすかについての分子生物学的機序は十分に解明されていない。スフィンゴシン1リン酸(Sphingosine-1-phosphate: S1P)は、生体内で様々な生理活性を持つ脂質メディエーターであり、敗血症において血中濃度の上昇が認められるなど、侵襲性感染症の分子マーカーとして注目されている。一過性受容体電位型チャネル(Transient Receptor Potential: TRP)は温痛覚感知機構の主要分子であるとともに温痛覚以外の様々な外部刺激によっても活性化されることが知られている。近年TRPチャネルによる恒常性維持機構が感染症の重症化にも関与することが明らかとなり、申請者らは、TRP Vanilloid 1 (TRPV1)およびTRPV4が肺炎球菌感染症の重症化に関与することを報告した。一方で、鼻腔に定着した肺炎球菌がどのようなシグナル経路でTRPV1/TRPV4を活性化し、宿主の免疫応答を誘導するのかについての分子機序は未解明である。本研究はこれまで解明されていないS1PとTRPとの関連に着目し、①肺炎球菌感染症の重症化におけるS1P/ TRPを介した経路の役割を明らかにし、②S1P阻害による重症化抑制治療の基盤となる科学的根拠を得ることを目的とする。C57BL/6Jマウスを背景とした、野生型マウスおよびS1P受容体3 (S1P receptor 3: S1PR3)欠損マウスを導入し、肺炎球菌血清型6Aを無麻酔下で経鼻感染させ、以降の生存率を比較した。野生型マウス、S1PR3欠損マウスとも、経鼻感染後の菌血症発症を認めず、生存率に差は認めなかった。現在高病原性肺炎球菌株の選定および至適感染菌量の調整を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

S1PR3欠損マウスの導入にあたり、安定したマウスの確保に期間を要したこと、侵襲性感染に要する至適投与量の再検討が必要となったことなどから、計画がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

現在、S1PR3欠損マウスの解析にあたり安定したマウス数の確保ができてきており、継続的な研究が可能となっている。肺炎球菌の投与量や菌株（血清型）の変更など、経鼻感染による侵襲性感染症発症モデルの再構築を行っている。

Causes of Carryover

S1PR3欠損マウスの確保に期間を要したため、解析進捗がやや遅れ、次年度使用額が生じた。次年度には、実験系の安定が得られる見込みであり、初年度に予定していた解析のための試薬購入を行う。