2023 Fiscal Year Research-status Report
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23K15446
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
矢本 香織 浜松医科大学, 医学部, 特別研究員 (00906919)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 先天性気管狭窄症 / 全エクソーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先天性気管狭窄症は、気管膜様部が欠如した完全気管輪により換気障害をきたす致死的疾患で、その遺伝学的原因は未解明である。われわれは、新たに1家系の検体を集積し、先天性気管狭窄症5家系に対して本人および両親の全エクソーム解析を施行した。その結果、うち2例にde novoのTBX5およびPTPN11遺伝子変異を同定した。
TBX5は、先天性心疾患と母指形成不全を特徴とするHolt-Oram症候群の原因遺伝子である。われわれは、先天性気管狭窄症に心房中隔欠損症、大動脈一尖弁などの先天性心疾患を合併した症例において、Holt-Oram症候群の原因として既報のTBX5のde novoのミスセンス変異を同定した。臨床所見およびXpの再評価の結果、母指の近位位置異常などの母指形成不全は認められなかった。TBX5は、TBX4とともに気管形成に関与しており、ノックアウトマウスでは気管軟骨が正常に形成されないことが報告されており、今回われわれが同定したTBX5遺伝子変異は、先天性気管狭窄症の発症にも関与している可能性が強く示唆された。そこで、TBX5 Wild type, 本変異, 過去に機能低下が報告されているミスセンス変異に対して、TBX5のレポーターであるNPPAを利用したルシフェラーゼアッセイを施行した。その結果、今回同定されたTBX5ミスセンス変異によって活性が低下することを明らかにした。さらに、in silico構造解析を施行し、本ミスセンス変異により、TBX5タンパク質の安定性が低下することが予測された。
残る3家系については、全エクソーム解析では明らかな候補原因遺伝子は同定されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
同定されたTBX5遺伝子変異に対して、機能解析を施行し、機能低下を示すことができた。また、新規1家系に対しても全エクソーム解析を施行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
全エクソーム解析で疾患原因が同定されなかった先天性気管狭窄症3家系に対して、全ゲノム解析を施行する。希少疾患であり、対象患者の検体集積が難しいことが課題である。協力病院を増やして、検体集積を進めていく方針である。
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| Causes of Carryover |
全エクソーム解析にて同定された新規候補遺伝子に対する機能解析に時間を要したため、疾患原因不明の症例に対する全ゲノム解析およびRNAシークエンス解析を、次年度に施行することとした。
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