E3ユビキチンリガーゼを介した胃癌進展機序の包括的解明と新規治療戦略の開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23K15528
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 中出 裕士 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (90745796)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: ユビキチン・プロテアソームシステム / 胃癌

Outline of Annual Research Achievements

我が国における癌患者数および癌死亡数は増加傾向にあり、特に難治性消化器癌の一つである胃癌は2020年の部位別癌死亡数で肺癌に次いで2番目に多い。発見・診断時に遠隔転移や局所進行のため切除不能な症例も多く、根治手術後も再発頻度が高く、再発後の治療は抵抗性が高く予後が悪い。このため、新たな治療法の開発が望まれる。近年、ユビキチン・プロテアソーム系を標的とした治療が注目されている。ユビキチン修飾系はタンパク質の翻訳後修飾系であり、細胞周期やシグナル伝達、転写調整などを制御している。ユビキチン修飾系の異常は様々な疾患や発癌と関連しており、特に癌の浸潤、転移、再発に関与することが示されている。E3ユビキチンリガーゼであるSCF複合体の構成分子Skp1やβ-TrCP、FBXW7などの発現異常が様々な癌で確認されており、これらの異常は癌の悪性度や薬物治療抵抗性に関連している。

我々の研究室では、SCF複合体の構成分子であるCUL4Aに注目している。食道癌組織では正常組織に比べてCUL4Aが過剰発現しており、高発現は腫瘍の壁深達度、静脈侵襲、リンパ節転移、遠隔転移と有意に関連していることを確認した。CUL4A高発現腫瘍は5年全生存率や5年疾患特異的生存率が有意に予後不良であり、CUL4A過剰発現は食道癌の進展に深く関与している。また、CUL4A高発現は独立した予後不良因子であり、臨床的意義を有することが確認された(Nakade H, et al. 2020)。これらの結果から、CUL4Aは消化器癌において腫瘍増殖、浸潤、転移に重要な役割を担い、治療抵抗性の一因となるため、新たな治療標的となりうる可能性がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

癌細胞の浸潤アッセイや細胞遊走アッセイにおいて、技術的な習熟に時間を要したため、実験が遅れている。そのためこの実験系の後に予定していた今年度中に予定していたCUL4A過剰発現ベクターを用いた癌細胞での実験（増殖能、浸潤能、遊走能への影響の検証）も未施行の状況である。

Strategy for Future Research Activity

癌細胞浸潤アッセイや細胞遊走アッセイを実施し、浸潤能や遊走能に与える効果を検証する実験は現在進行中である。ある程度見通しがついた時点で、同時並行的にベクターを用いてCUL4Aを過剰発現させた癌細胞を使用し、CUL4A過剰発現が腫瘍の増殖能、浸潤能、遊走能に与える影響を検証する実験を開始し、遅れを取り戻す予定である。