2023 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the mechanism of acquired resistance to novel TKIs for EGFR/HER2 exon 20 insertion models
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23K15569
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
濱田 顕 近畿大学, 医学部, 講師 (80772954)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 肺癌 / ゲノム / EGFR / エクソン20挿入変異 / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、米国FDAにおいて、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者を対象として特異的に設計された経口治療薬mobocertinib（TAK-788）が、同対象に対する分子標的薬として承認された。この他にも有望なTKIとして、zipalertinib（CLN-081）、sunvozertinib（DZD9008）の報告もある。当院では過去に、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がんモデルに対する、tarloxotinibとpoziotinibの二次耐性機序について解明し、報告している（Nishino, et al.Thoracic Cancer 2021）。先行研究で樹立済みのEGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、各バリアントごとの新規TKIの有効性を比較すると共に、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索した。その結果、MTTアッセイによるIC50値の比較では、いずれのバリアントでもmobocertinibが有効であることを確認した。また、二次耐性機序として、C797S、T790M二次耐性変異の発現頻度が高く、バリアントにより発現頻度が異なることに加え、F856Vという新規耐性変異を同定した。そして、FQEA+C797S二次耐性変異は過去の報告と同様に、第一世代EGFR-TKIであるerlotinibで、新規知見としてT790M二次耐性変異はsunvozertinibで耐性克服が可能であることを解明した。これらの結果をJournal of Thoracic Oncology誌に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、各バリアントごとの新規TKIの有効性の比較、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序の解明と克服の研究が終了しており、研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者に対する有望なTKIとして、zipalertinib（CLN-081）があるが、他のEGFRエクソン20挿入変異特異的なTKIは野生型EGFRに対するIC50は比較的高く、副作用が強いことが知られている。一方で、zipalertinibは野生型EGFRに対するIC50が低く、副作用が弱いことから、その効果も相まって、現在、開発が特に進められている。今後は、このzipalertinibに対する、EGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索する。
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| Causes of Carryover |
EGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、各バリアントごとの新規TKIの有効性の比較、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序の解明と克服の研究において、二次耐性機序として、C797S、T790M、F856Vの三つの耐性機序しか検出されたなかったため、想定していた支出額よりも少ない実支出額となった。次年度は、zipalertinibに対する、EGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索することを予定している。zipalertinibはmobocertinibと構造式が大きく異なることより、二次耐性機序として様々な耐性機序をきたす可能性があり、その研究で今年度の残額を使用する。
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