2023 Fiscal Year Research-status Report
Understanding novel cell principle and cancer pathogenesis through comprehensive analysis of RNA degradation
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23K17431
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
吉見 昭秀 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80609016)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2027-03-31
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| Keywords | RNA分解 / RNAスプライシング / 質量分析 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真核生物においてmRNAの翻訳・蛋白質合成は細胞内高次構造体により精緻に管理されており、その機構が破綻した際には異常蛋白質の凝集による神経変性疾患など様々な疾患の発症につながることが示されてきた。ところが、ミススプライシング産物などの異常を有するmRNA、あるいは正常スプライシング産物の細胞内における分解機構については包括的な理解がほとんど理解されておらず、またミススプライシング産物が翻訳されているのかどうかについても、よくわかっていない。一方、スプライシング因子の遺伝子変異（SF変異）は様々ながんで高頻度に見つかることが2011年に報告された。こうしたSF変異は主に機能獲得型変異と考えられ、結果として配列特異的に約500-1,500の遺伝子においてグローバルにミススプライシング産物を誘導する。SF変異は様々ながんで高頻度に認められることから、がん細胞におけるミススプライシング産物は様々ながんの病態に深くかかわっていると考えられる。このようなgain/change of function型ミススプライシング産物の発見は創薬標的としやすいと考えられるが、loss of function型の研究に比してその同定に成功した報告はごく少数である（Tanaka A, et al. Blood 2022）。その原因として、ミススプライシング産物をタンパク質レベルで網羅的に測定する技術が未発達であることが考えられる。本研究ではどのようなスプライシング産物がどんな分解機構により処理されるのかをプロテオゲノミクス解析などの技術により解析する。2023年度は、PacBio long-read RNA-seqデータのスプライシング解析基盤を構築した上で仮想データベースを作製し、プロテオゲノミクス解析によりMSP由来ペプチドの検出に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
質量分析に際して各種のProtease処理により得られるデータを比較検討することにより、スプライシングバリアントを最も効率よく検出するための条件を設定することが可能であったことから、本研究の想定以上の進捗を得ることができた。その他概ね順調に進んでいることから、全体としてスムーズな進捗と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のように、概ね計画通りに順調に進んでいることから、2024年度以降も当初の計画通りに研究を進めていく。
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| Causes of Carryover |
メーカーのキャンペーンなどにより消耗品費の端数が合わなかったが、概ね予定通りに全額執行した。
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[Journal Article] The Impact of FGFR3 Alterations on the Tumor Microenvironment and the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Bladder Cancer2023
Author(s)
Komura K, Hirosuna K, Tokushige S, Nishimura K, Ishida M, Hayashi T, Ura A, Ohno T, Yamazaki S, Nakamori K, Kinoshita S, Tsujino T, Maenosono R, Ajiro M, Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T, Taniguchi K, Tanaka T, Takahara K, Konuma T, Inamoto T, Hirose Y, Ono F, Shiraishi Y, Yoshimi A#, Azuma H.
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Journal Title
Molecular Cancer
Volume: 22
Pages: 185-185
DOI
Peer Reviewed
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