2023 Fiscal Year Research-status Report
Overcoming the Limitations in CAR-T Cell Therapy: Development of a Novel, Off-the-shelf Antibody-Cell Complex
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23K17433
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
米満 吉和 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40315065)
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2023-06-30 – 2028-03-31
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| Keywords | NK細胞 / CAR-NK / 他家 / 再生医療等製品 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性悪性腫瘍に対し、期待されながらも製剤化の困難に直面する他家CAR-T(キメラ遺 伝子導入T細胞治療)の限界を突破するために、独自特許技術であるNK細胞製剤GAIA-102 の機能を更に高度化するための遺伝子導入技術を用いず既存抗体医薬品の全てに適応可能な「抗体・細胞複合体」高度化技術を開発すること目的とし、NK細胞上の活性化受容体とIgGのFc領域とを連結する独自のmonobody2量体、ならびにmonobodyとscFvからなる新規の遺伝子非組換え細胞修飾技術の開発を進めた。着想のポイントは、遺伝子導入技術を使わずにCAR遺伝子と同様の効果(標的化+活性化)を示すことが出来れば、GAIA-102との組み合わせにより他家CAR-Tの製剤化上の問題点の「全て」が「同時に」解決出来ることである。
これまでprototypeとして、「既知の一本鎖agonistic抗体+既知の細菌由来Fc結合ドメイン」を持つ架橋構造体をin silicoシミュレーションを基に合成し、それが実際に抗体医薬品とGAIA-102に結合可能であることを明らかにした。但し、既知の細菌由来配列は抗原性が高いことが確認されており、医薬品として開発をする場合、反復投与時に宿主が中和抗体を産生してしまう可能性があり、次第に効果が減弱する可能性がある。そこで特定のジスルフィド結合を持つ冠状ペプチド候補を発現するファージライブラリを構築、 「Kd<10^－8」を満たす結合能を有する新規配列を選択し、抗原性・親水性/疎水性・二次構造より低抗原性のものを絞り込み、in vitroでGAIA-102への結合を確認した。最適化されたmonobodyは複数取得を完了し、また特許出願も済ませている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の2023年度目的の根幹を成すmonobody screeningとGAIA-102への結合活性を確認すること、また複数の候補配列についての特許化と導出、そしてそれら配列に基づく評価検体の合成を完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度は、2023年度の成果物である各種配列をリンカー配列で結合させ、10種類程度の組合せのGAAAP (GAIA-anchoring and activating peptide:と命名)を合成する。引き続いて結合安定性、in vitroでのPOC、in vivoでの薬効薬理試験、免疫原性の確認に基づいてリードペプチドを更に3種類程度まで絞り込む。
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| Causes of Carryover |
2023年度計画の全てを実行する上で不足が生じなかったこと、並びに次年度以降の計画の効率的な遂行のため未使用金額を計上した。
当該金額は2024年度に実施するGAAAPの合成および評価（in vitro）のための研究費として充当する計画である。
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