2023 Fiscal Year Research-status Report
Critical roles of tissue resident macrophages
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23K18222
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 炎症 / サイトカイン / インフラマソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージの機能的特性は、組織やサブセットにより異なっているが、その機能的特性を制御する分子基盤についてはまだ不明の部分が多い。マウス腹腔に常在するマクロファージ（腹腔マクロファージ）が、コレラ毒素刺激により、NLRP3インフラマソーム、Pyrinインフラマソームを介して炎症性サイトカインIL-1βを産生する特性を有することを明らかにしている。この腹腔マクロファージのインフラマソーム応答機序について様々な遺伝子改変マウスを用いて解析を進めている。コレラ毒素刺激により小胞体ストレス応答遺伝子群の発現が顕著に増強しており、コレラ毒素のBサブユニットが小胞体に蓄積していることが明らかになった。そこで、小胞体ストレスセンサーが関与する可能性を検討し、コレラ毒素によるIL-1βの産生がIRE1α阻害剤により阻害されることを見出した。そこでさらにマクロファージ特異的IRE1α欠損マウスを樹立し、腹腔マクロファージを解析したところ、コレラ毒素によるIL-1βの産生が障害されていることが明らかになった。また、IRE1α欠損腹腔マクロファージにおいて、Pyrinインフラマソーム活性化因子（クロストリジウム・ディフィシル由来毒素）、NLRP3インフラマソーム活性化因子（ATP）それぞれの刺激によるIL-1βの産生誘導も障害されていた。以上の結果から、腹腔マクロファージにおけるインフラマソームの活性化にIRE1αが関与していること、すなわち生体内マクロファージにおいて、インフラマソームと小胞体ストレスセンサーが連関して機能していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで、細胞株や線維芽細胞などを用いてコレラ毒素の細胞内の動態が解析されていたが、生体内に存在するマクロファージにおける動態はわかっていなかった。また、小胞体ストレスセンサーがインフラマソームの活性化にどのように関与するかについては細胞株の解析にてもほとんどわかっていなかった。本研究により得られた知見は、生体内マクロファージにおいて、これらの課題を解決したという点で大きな意義がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
IRE1αがどのように活性化されるか、特にコレラ毒素と結合することにより活性化されるかについて解析を進める。また、IRE1αがインフラマソーム活性化のどのレベルを制御しているのかその作用点について解析を進める。
また、自己炎症性疾患患者由来の遺伝子バリアントを導入したマウス、ETSファミリー転写因子SPIBを欠損したマウスにおいても、腹腔マクロファージのインフラマソーム応答性に異常が生じる予備的知見を見出している。これらのマウスにおいて、予備的知見を検証しながら、骨髄由来マクロファージとも比較しながら解析を進めていく。
さらに、ヒトの体腔マクロファージについても、インフラマソーム応答性を、マウスの知見と比較することにより、解析を進める予定である。
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[Journal Article] TLR9-independent CD8+ T cell responses in hepatic AAV gene transfer through IL-1R1-MyD88 signaling2024
Author(s)
SRP. Kumar, M. Biswas, D. Cao, S. Arisa, MM. Melero, AK. Lam, AR. Pineros, R. Kapur, T. Kaisho, RJ. Kaufman, W. Xiao, DM. Shayakhmetov, C. Terhorst, YP. de Jong, RW. Herzog.
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 32
Pages: 325-339
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A hepatic network of dendritic cells mediates CD4 T cell help outside lymphoid organs2024
Author(s)
K. English, R. Kwan, L. E. Holz, C. McGuffog, J.M.M. Krol, D. Kempe, T. Kaisho, W.R. Heath, L. Lisowski, M. Biro, G.W. McCaughan, D.G. Bowen, P. Bertolino.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 15
Pages: 1261
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A stress sensor, IRE1α, is required for bacterial-exotoxin-induced interleukin-1β production in tissue-resident macrophages2024
Author(s)
I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, C. Nakai, N. Wakaki-Nishiyama, C. Okamoto, D. Okuzaki, S. Morita, S. Kaji, Y. Furuta, H. Hemmi, T. Kato, A. Yamamoto, E. Tosuji, SI Saitoh, T. Tanaka, K. Hoshino, S. Fukuda, K. Miyake, E. Kuroda, KJ Ishii, T. Iwawaki, K. Furukawa, T. Kaisho.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 43
Pages: 113981
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Factor VIII Trafficking to CD4+ T cells Shapes its Immunogenicity and Requires Several Types of Antigen Presenting Cells2023
Author(s)
R. Kaczmarek, A. R. Pineros, P. E. Patterson, T. B. Bertolini, G. Q. Perrin, A. Sherman, J. Born, S. Arisa, M. C. Arvin, M. M. Kamocka, M. M. Martinez, K. W. Dunn, S. M. Quinn, J. J. Morris, A. R. Wilhelm, T. Kaisho, M. M. Melero, M. Biswas, M. H. Kaplan, A. K. Linnemann, L. A. George, R. M. Camire, R. W. Herzog.
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Journal Title
Blood Journal
Volume: 20
Pages: 290-305
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lymph node medulla regulates the spatiotemporal unfolding of resident dendritic cell networks2023
Author(s)
M. Ugur, R J. Labios, C. Fenton, K. Knopper, K. Jobin, F. Imdahl, G. Golda, K. Hoh, A. Grafen, T. Kaisho, A. E. Saliba, D. Grun, G. Gasteiger, M. Bajenoff, W. Kastenmuller.
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Journal Title
Immunity
Volume: 56
Pages: 1778-1793.e10
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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