2023 Fiscal Year Research-status Report
細胞種特異的スプライシング変化を介したALS発症機序の解明
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23K18265
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長野 清一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (40362727)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2026-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / スプライシング / シングルセル解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の病変部位で局在変化と凝集沈着を生じるRNA結合蛋白質TDP-43は細胞核内で種々のpre-mRNAのスプライシングを制御しており、スプライシング異常が病態に重要と考えられる。一方ALSでは病変部位でのグリア細胞の活性化が知られ、これを介した神経細胞非自律的な発症機序が推定されている。そこで本研究では、我々が持つ患者組織でのbulk RNAスプライシング解析データとシングルセル解析による遺伝子発現プロフィールと統合的に解析して細胞種ごとのスプライシング変化を見出し、その神経生存性への影響やその是正によるTDP-43関連神経障害への抑制効果を検証する。
本年度は我々のbulk RNAデータよりALS患者で細胞種特異的なスプライシング変化を生じている遺伝子として遺伝子Aを同定した。遺伝子Aのメジャースプライシングバリアントとして神経細胞特異的バリアントA-Nとグリア細胞特異的バリアントA-Gがあり、ALS患者病変部位ではコントロールと比較してA-N/A-G比の上昇がみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々のbulk RNAデータよりすでにALS病変部位における細胞種特異的なスプライシング変化を捉えており、順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらにALS病変部位において細胞種特異的なスプライシング変化を生じている他の遺伝子を同定するとともに、上記遺伝子Aの細胞種特異的なスプライシング変化が神経細胞障害を生じる機構の解析を進めていく。
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| Causes of Carryover |
本年度は今までにすでに得られているRNA発現、スプライシングデータの解析が主であったため、必要経費が予定よりも少額で研究遂行することが可能であった。次年度請求分は今後の培養細胞を用いた実験でその病態的意義を検証する際に使用する計画である。
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Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Dysregulation of stress granule dynamics by DCTN1 deficiency exacerbates TDP-43 pathology in Drosophila models of ALS/FTD.2024
Author(s)
Ueda T, Takeuchi T, Fujikake N, Suzuki M, Minakawa EN, Ueyama M, Fujino Y, Kimura N, Nagano S, Yokoseki A, Onodera O, Mochizuki H, Mizuno T, Wada K, Nagai Y.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun
Volume: 12
Pages: 20
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles.2023
Author(s)
Kakuda K, Ikenaka K, Kuma A, Doi J, Aguirre C, Wang N, Ajiki T, Choong CJ, Kimura Y, Badawy S, Shima T, Nakamura S, Baba K, Nagano S, Nagai Y, Yoshimori T, Mochizuki H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 121
Pages: e2312306120
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] RGMa collapses the neuronal actin barrier against disease-implicated protein and exacerbates ALS.2023
Author(s)
Shimizu M, Shiraishi N, Tada S, Sasaki T, Beck G, Nagano S, Kinoshita M, Sumi H, Sugimoto T, Ishida Y, Koda T, Ishikura T, Sugiyama Y, Kihara K, Kanakura M, Nakajima T, Takeda S, Takahashi MP, Yamashita T, Okuno T, Mochizuki H.
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Journal Title
Sci Adv
Volume: 9
Pages: eadg3193
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism.2023
Author(s)
Choong CJ, Aguirre C, Kakuda K, Beck G, Nakanishi H, Kimura Y, Shimma S, Nabekura K, Hideshima M, Doi J, Yamaguchi K, Nakajima K, Wadayama T, Hayakawa H, Baba K, Ogawa K, Takeuchi T, Badawy SMM, Murayama S, Nagano S, Goto Y, Miyanoiri Y, Nagai Y, Mochizuki H, Ikenaka K.
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 145
Pages: 573-595
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.2023
Author(s)
Takeuchi T, Maeta K, Ding X, Oe Y, Takeda A, Inoue M, Nagano S, Fujihara T, Matsuda S, Ishigaki S, Sahashi K, Minakawa EN, Mochizuki H, Neya M, Sobue G, Nagai Y.
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Journal Title
Mol Ther Nucleic Acids
Volume: 31
Pages: 353-366
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An Exploratory Trial of EPI-589 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (EPIC-ALS): Protocol for a Multicenter, Open-Labeled, 24-Week, Single-Group Study.2023
Author(s)
Haji S, Fujita K, Oki R, Osaki Y, Miyamoto R, Morino H, Nagano S, Atsuta N, Kanazawa Y, Matsumoto Y, Arisawa A, Kawai H, Sato Y, Sakaguchi S, Yagi K, Hamatani T, Kagimura T, Yanagawa H, Mochizuki H, Doyu M, Sobue G, Harada M, Izumi Y.
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Journal Title
JMIR Res Protoc
Volume: 12
Pages: e42032
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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